田誌剛院士：下一個腫瘤治愈新技術？NK細胞打破多重限製
作者：唐穎 來源：醫學論壇網 日期：2023-06-28
導讀
腫瘤的治療一直以來是醫學領域的難題，多數患者經治療後，依然會發生複發轉移。不同於高血壓、糖尿病等慢性疾病，腫瘤的治療具有個體化差異，且缺乏較好的控製手段。 多年來，研究者們從基因、蛋白組學等多個方麵進行探索，研發了免疫治療、靶向治療等新型治療方案。但腫瘤的治愈仍是一個較為遙遠的設想。 CAR-T細胞治療的成功給全世界腫瘤領域從業者打了一劑強心針。2010年，Emily被診斷為急性淋巴母
腫瘤的治療一直以來是醫學領域的難題，多數患者經治療後，依然會發生複發轉移。不同於高血壓、糖尿病等慢性疾病，腫瘤的治療具有個體化差異，且缺乏較好的控製手段。
多年來，研究者們從基因、蛋白組學等多個方麵進行探索，研發了免疫治療、靶向治療等新型治療方案。但腫瘤的治愈仍是一個較為遙遠的設想。
CAR-T細胞治療的成功給全世界腫瘤領域從業者打了一劑“強心針”。2010年，Emily被診斷為“急性淋巴母細胞白血病”，經一年多的化療、骨髓抑製以後仍然白血病複發，生命垂危。
13年後，Emily在社交媒體上發布自己的無癌生存11周年的紀念日。CAR-T細胞治療不僅清除了Emily體內的腫瘤細胞，還給她帶來了健康人的生活。現在，Emily即將進入大學。
Emily經過CAR-T細胞治療後，每年都會在社交媒體上公布自己的照片
Emily的經曆是可複製的。CAR-T細胞治療的臨床研究（ZUMA-1）長期隨訪隨訪結果顯示，5年的總生存（OS）率估計值為42.6%[1]。但CAR-T細胞療法在血液腫瘤的成功能複製到實體瘤嗎？
2023年北京消化腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協作組（CGOG）年會上，中國工程院院士、中國科學技術大學免疫學研究所田誌剛教授以“基於NK細胞的腫瘤免疫治療”為題進行專題報告。通過NK細胞療法的進展，可以窺見未來腫瘤細胞治療的廣闊空間，見微知著。
抗腫瘤治療中，細胞治療是相對特殊的一種——它的藥物有“生命”。田誌剛院士表示：“活的藥物能夠在體內生存、增殖，有更長的起效周期，更大的發揮空間，也可糾正更多的問題。”
CAR-T細胞治療帶來了一個信號——腫瘤可以通過細胞治療達到治愈。然而，已上市的CAR-T細胞療法存在一定的局限性。
首先，CAR的製備需要理想的“腫瘤抗原”。“腫瘤抗原”是CAR-T細胞識別腫瘤細胞，並對其進行精準打擊的關鍵，但目前在實體瘤中可選擇的抗原極其有限。僅有少數幾個靶點具有成為CAR-T細胞療法靶點的能力。
其次，CAR-T細胞療法可能造成較為嚴重的副作用——細胞因子風暴（CRS）與移植物抗宿主病（GVHD）。因此，其應用通常需要住院嚴密觀察，且對醫療團隊提出了較高的要求。
第三，已上市的CAR-T細胞療法的製備依賴於患者自身的淋巴細胞，有極強的個體性——基本上一個人隻能用自己的CAR-T細胞產品。一方麵，CAR-T細胞療法的量產和普及受到了一定限製；另一方麵，若患者自身無充足的淋巴細胞儲備，則無法進行CAR-T細胞製備，從而無法接受CAR-T細胞治療。
“如果可以研發異體使用的細胞治療產品，可解決細胞供源的問題，降低細胞療法製備成本，也能讓更多的腫瘤患者通過接受異體細胞治療產品獲得生存獲益。”田誌剛院士指出，“NK細胞可極大解決細胞供源不足的問題。”
相比CAR-T，CAR-NK細胞產品可以由一位供血者提供，給多位腫瘤患者使用，其製備的來源較為容易，生產成本也更低。且CAR-T細胞療法大多靶向單一靶點，而CAR-NK細胞療法具有泛特異性，可識別靶點更多，功效更強。
因此，NK細胞治療在實體瘤治療中應用前景廣闊。目前已有外周血NK細胞、iPS-NK細胞、臍血NK細胞進入規模化擴增生產。田院士認為，外周血來源的NK細胞療法是最佳的臨床應用選擇。
相對成熟的NK細胞產品包括誘導多能幹細胞（iPS）來源的NK細胞療法與外周血（BP）來源的NK細胞療法。田誌剛院士表示，iPS-NK的製備周期長，且體外培養技術無法複刻NK細胞在體內發育成熟的過程，則iPS-NK並不具備體內NK細胞的殺瘤功能。因此，外周血是是異體NK細胞生產的最佳原料。
ABCDE-NK是田誌剛院士團隊所研發的CAR-NK產品，其未經基因修飾的泛用型NK細胞和經基因修飾的特用型NK細胞產品均可實現每位供者的外周血生產400劑產品。這意味著ABCDE-NK可以降低製備成本，實現量產。
CAR-T細胞的耗竭是CAR-T細胞療法難以長期起效的原因之一。田院士表示，既往認為NK細胞的生存周期較T細胞更短，CAR-NK細胞療法的起效時間可能比CAR-T細胞療法更短。
2020年NEJM發表的“Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors.”給CAR-NK細胞免疫治療的療效提供了強有效的證據[2]。該研究證實，異體的CD19-CAR-NK細胞療法與CAR-T細胞療法的療效相似，且避免了CAR-T細胞療法的毒副作用。
且在研究中探索了影響CAR-NK細胞存活時間的因素。結果顯示，CD19-CAR-NK細胞療法在體內>2000倍的擴增維持了1年以上，且CAR-NK擴增效果越好，治療療效越好。
這一研究給延緩CAR-NK細胞耗竭提供了思路。在CAR-NK細胞療法研究時，可以通過基因修飾增加其擴增能力，可以延長CAR-NK細胞的體內存活時間。田誌剛院士團隊設計了經基因修飾NK042與非基因修飾的NK010。兩種CAR-NK細胞產品中，NK042在體內擴增情況明顯優於NK010，而其存活時間也更長。
在探索的NK042療效和安全性的AML IIT試驗中，首位輸注的急性髓係白血病（AML）患者僅發生了一級CRS，無GvHD、無神經毒性。輸注後第十天，腫瘤細胞數量下降約40%。
田院士表示，CAR-NK細胞療法總被拿來與CAR-T細胞療法類比。實際上CAR-T細胞療法是通過在T細胞上加上CAR來識別腫瘤，T細胞本身沒有識別腫瘤抗原的功能。
而CAR-NK細胞同時高表達多種天然NKRs，在CAR識別腫瘤的基礎上，其他識別受體繼續識別腫瘤，表達陰性的腫瘤細胞。且NK細胞還可以與其他細胞配合，起到抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）效應。
田院士表示，NK細胞療法還存在許多未被挖掘的潛能。可記憶性感應腫瘤微環境的NK細胞、可負載各種抗體的“武裝NK細胞”等均是NK細胞療法的研發方向。未來更智能化的NK細胞研發可以通過編碼基因，控製NK細胞發揮作用的部位、時間等，實現更精準殺滅腫瘤，更小的毒副作用。
田誌剛院士團隊的NK細胞療法已有了小範圍的試驗。在晚期腫瘤患者中，也可以看到較長的生存期延長。
NK010的IIT臨床試驗中納入預計生存期2-6個月的鉑耐藥晚期卵巢癌患者，設計了3+3+3的劑量爬坡。從結果來看，中劑量、高劑量的NK010細胞輸注延長了患者生存期。
該研究中，一位卵巢癌患者入組時已經全身多發轉移，腹水。經過13次NK細胞治療，生存期已經＞40個月。
一位急性淋巴細胞白血病（ALL）患者曾經分享了她8次癌症複發，參加5次臨床試驗的故事
[3]
。在一次臨床試驗中，她使用了靶向治療藥物。
這次治療的感受跟兩年前的化療相比簡直是天壤之別。我沒有掉頭發和指甲，因為感覺很好，在得到醫院的批準後，我買了一台橢圓機並且讓商家將它送到了醫院裏！
當斯坦福的醫生們來進行例行檢查時，他們驚訝地發現我正在興致勃勃地一邊聽著音樂，一邊在橢圓機上鍛煉。一名醫生說：“我們一生的努力就是為了看到這些，現在它真的發生了，就在我們眼前！”
在腫瘤新藥研發領域，所有的努力都為攻克這一人類健康難題。當一位晚期腫瘤患者缺乏治療方案時，對於患者及家屬是非常絕望的。隨著新藥、新技術的研發，越來越多的腫瘤生存奇跡發生了。
或許未來某一天，腫瘤可以和高血壓、糖尿病等慢性病一樣，隻要規律服藥和控製，患者就可以獲得非常長的生存期與很高的生存質量。我們期待那一天的到來。
[1] . Caron Jacobson, MD.2020 ASH. Poster abs 1187;
[2] Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med. 2020;382(6):545-553.You Have Got a Fast CAR: Chimeric Antigen Receptor NK Cells in Cancer Therapy. N Engl J Med. 2020 February 06; 382(6): 545–553.
[3]https://nicolegularte.wordpress.com/
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