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周軍教授：後免疫治療時代肝細胞癌係統治療演變

作者：阿俊來源：醫學論壇網日期：2023-06-28

導讀

肝癌是指發生於肝上皮或間葉組織的惡性腫瘤，是我國發病率和病死率均居於前位的惡性腫瘤。肝細胞癌（HCC）是肝癌的主要組織學亞型（占原發性肝癌的90%），其發病隱匿，病死率高，嚴重危害了人們的健康甚至是生命。肝細胞癌多數患者就診時已處於中晚期，失去根治性手術切除的機會，預後較差。隨著臨床診療的不斷進展，肝細胞癌的治療由過去相對單一、局限的治療逐漸發展為係統性治療的新模式。近年來，免疫治療在臨床

關鍵字：肝癌

肝癌是指發生於肝上皮或間葉組織的惡性腫瘤，是我國發病率和病死率均居於前位的惡性腫瘤。肝細胞癌（HCC）是肝癌的主要組織學亞型（占原發性肝癌的90%），其發病隱匿，病死率高，嚴重危害了人們的健康甚至是生命。

肝細胞癌多數患者就診時已處於中晚期，失去根治性手術切除的機會，預後較差。隨著臨床診療的不斷進展，肝細胞癌的治療由過去相對單一、局限的治療逐漸發展為係統性治療的新模式。近年來，免疫治療在臨床中的應用日益普及。

2023年6月9日第13屆北京消化腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協作組（CGOG）年會於北京盛大召開。在肝髒胰腺腫瘤分會場，北京大學腫瘤醫院周軍教授為大家帶來“後免疫治療時代肝細胞癌係統治療演變”的精彩報告。

免疫治療時代下肝癌係統臨床實踐

晚期肝癌係統治療已進入免疫聯合時代。根據臨床研究的不同，不同的指南推薦不同的方案，相關的指南包括：美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南，巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）指南以及中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南等。

對於肝癌係統治療，2023 NCCN指南、2023 BCLC指南以及中國的2023 CSCO指南具有不同的推薦治療方式。

目前，對於晚期肝癌係統治療的研究頗多，包括HIMALAYA研究以及IMbrave150研究等。相關的研究結果顯示：晚期肝癌免疫治療方案多樣，藥物選擇分化（臨床醫生需要根據病人的具體情況選擇具有針對性的藥物：貝伐珠單抗以及TKI類藥物等進行治療），可以從臨床研究亞組分析中看免疫聯合治療獲益顯著的人群。

HCC治療需考慮感染因素及病因學

乙型肝炎病毒（HBV）以及丙型肝炎病毒（HCV）感染均可誘發HCC 。在亞洲和非洲，HBV感染超過HCC全部病例的60%，而在歐美國家僅占20%；在北美和歐洲，慢性HCV感染約占HCC病例的40%左右，而酒精性HCC占比30%~40%；在日本，慢性HCV感染約占HCC病例的60%左右，因此與其他亞洲地區的肝癌特征迥然不同。

此外，2014年中國疾病預防控製中心調查結果同樣值得關注：我國1~29歲人群的乙肝表麵抗原（HBsAg）陽性率為2.94%，5歲以下兒童為0.32%。根據Polaris國際流行病學合作組織推算，2016年我國一般人群HBsAg流行率為6.1%，慢性HBV感染者為8600萬例^[1]。

HIMALAYA研究顯示：

在HBV亞組中，STRIDE vs 索拉非尼總生存期（OS）改善（HR，0.64），與全分析集相似（HR，0.78），但在HCV亞組中並非如此（HR，1.06）。
在非病毒亞組中，STRIDE vs 索拉非尼OS改善（HR，0.74）與全分析集相似（HR，0.78）。該研究的成功，代表了雙免聯合治療首次在HCC一線治療領域實現了突破。

由此可見，HCV患者進行雙免聯合治療可能並不獲益，而非病毒進行雙免聯合治療獲益。

在針對肝癌患者的治療中，藥物選擇分化是需要考慮的，對於不同的患者，選擇不同的、具有針對性治療效果的藥物；此外，還需要對病因學進行考量，需要對不同因素誘發的HCC患者，根據具體情況采取相應的治療方案。

手術是提高HCC患者生存獲益的重要方式

中國肝癌臨床分期與治療路線（2022）和BCLC分期的預後預測及治療策略（2022）對於不同分期的原發性肝癌，推薦不同的診療原則。中國肝癌臨床分期與治療路線（2022）顯示手術是HCC患者獲得長生存的重要手段：

推薦IA-IIA期HCC患者首選手術治療；
部分IIB-IIIA期HCC患者可選手術治療。

即使接受手術治療，術後複發仍不可避免，IIB、IIIA期術後5年複發率高達80%；圍術期治療是提高手術患者生存獲益的手段。

臨床上，肝癌不可切除的原因可分為兩個層次：外科學不可切除以及腫瘤學或生物學不可切除。

外科學不可切除是指的病人全身情況不能承受手術創傷、肝功能不能耐受以及剩餘肝體積（FLR）不足等；
腫瘤學或生物學不可切除是指技術可切除，但切除以後不能獲得比非手術治療更好的療效。

肝細胞癌新輔助及轉化治療中國專家共識（2022版）提出肝癌轉化治療是指對於評估為不可切除的肝癌患者經幹預手段轉化為可切除，包括將FLR不足等外科學意義上的不可切除轉化為可切除，也包括將R1、R2切除轉化為R0切除。

目前，以免疫為基礎的肝癌轉化治療正在積極開展臨床探索，然而轉化研究的人群界定，以及需要轉化的人群和新輔助人群的劃分，和晚期不可轉化的人群劃分，便成為不同研究之間最大的差異之處，也是肝癌領域目前亟待解決的人群分化問題。

在肝癌的轉化與新輔助研究探索的道路上，聯合治療的模式，對介入治療的選擇也產生了巨大的影響。

日本的REPLACEMENT研究是將對於不可切除肝細胞癌治療的一線免疫聯合療法阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗（“T+A”）方案用於不適合肝動脈化療栓塞術（TACE）且超出“up-to-7”標準中期肝癌患者。研究結果顯示：主要終點：無進展生存期（PFS）為9.1個月；次要終點：OS未達到；客觀緩解率（ORR）為45.9%。