NSCLC靶向治療新突破，或可實現患者長生存期
作者：韓雪靜 來源：醫學論壇網 日期：2023-07-03
導讀
RET基因改變在多個瘤種中具有驅動作用，目前，在非小細胞肺癌(NSCLC)、甲狀腺髓樣癌(MTC)、乳頭狀甲狀腺癌、胸膜間皮瘤、結直腸癌及胰腺癌等癌種中發現存在RET基因改變。 然而，目前已上市的第一代RET選擇性抑製劑存在部分患者不耐受或繼發耐藥問題，RET基因改變實體瘤患者仍需要療效和安全性更好、對耐藥更有效的治療方案。 2023年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，廣東省人民醫院周
RET基因改變在多個瘤種中具有驅動作用，目前，在非小細胞肺癌(NSCLC)、甲狀腺髓樣癌(MTC)、乳頭狀甲狀腺癌、胸膜間皮瘤、結直腸癌及胰腺癌等癌種中發現存在RET基因改變。
然而，目前已上市的第一代RET選擇性抑製劑存在部分患者不耐受或繼發耐藥問題，RET基因改變實體瘤患者仍需要療效和安全性更好、對耐藥更有效的治療方案。
2023年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，廣東省人民醫院周清教授帶來了一項二代 SRI KL590586（A400/EP0031）在 RET 異常實體瘤患者中的Ⅰ期研究（摘要號：3007）。研究顯示，KL590586作為強效的二代選擇性RET抑製劑，對第一代選擇性RET抑製劑的獲得性耐藥突變和腦轉移瘤均有活性。
研究的第一階段包括劑量遞增和劑量拓展兩個部分，主要終點是確定最大耐受劑量（MTD）和/或推薦的II期劑量。次要終點包括根據RECIST 1.1標準評估的安全性、藥代動力學（PK）、客觀緩解率（ORR）、疾病控製率（DCR）和緩解持續時間（DoR）。
截至2022年12月30日，87名RET基因改變的晚期實體瘤患者被納入研究，分配到6個劑量組（10mg-120mg，QD）接受治療。
沒有觀察到劑量限製性毒性（DLT），最大耐受劑量（MTD）未達到。
治療相關不良事件（TRAEs，任意等級）的發生率為93.1%（81/87），74.7%的TRAEs為1-2級，可逆。其中發生率超過25%的TRAEs包括穀草轉氨酶（AST）升高（50.6%），穀丙轉氨酶（ALT）升高（48.3%），肌酐升高（33.3%），膽紅素升高（32.2%），便秘（32.2%）和頭痛（31%）。
24.1%的患者出現3級及以上的TRAEs，最常見的是堿性磷酸酶（ALP）升高（2.3%），穀氨酰轉氨酶（GGT）升高（2.3%）和腸梗阻（2.3%）。
69例接受有效劑量(40mg-120mg)治療的患者療效可評估，其中57例為非小細胞肺癌(NSCLC)，10例為甲狀腺髓樣癌(MTC)，1例為胰腺癌，1例為卵巢癌，客觀緩解率(ORR)為64%（NSCLC，MTC和胰腺癌）。大多數患者（58/69）仍在接受治療，最長時間超過11個月。
既往接受過係統治療的患者[中位線數為2 （範圍，1-9），28%接受了抗PD-1/PD-L1治療]，ORR為63% [20/32，其中1例達到完全緩解（CR）]，DCR為91%，中位DoR未達到。其中9例接受第一代SRI治療後耐藥的患者，7例腫瘤靶病灶縮小10%-69%，其中3例部分緩解（PR）、4例疾病穩定（SD）。
11例基線腦轉移患者（既往未接受放療），5例基線有可測量的腦部病灶，其中2例腦部病灶完全消失，1例縮小80%，1例縮小47%。
針對腦部病灶的DCR為100%。既往未接受治療的NSCLC患者，ORR為76%（19/25，1例CR），DCR為92%，4例為有可測量顱內病灶患者（既往未接受放療），其中3例顱內病灶達到PR或CR。
周清教授表示，KL590586 作為高選擇性二代 RET 抑製劑，最大特點是具有對 RET 選擇性更強的結構優勢，因而毒性降低，且毒性特征和現有 SRIs 不同。目前的 RET 抑製劑血液學和心血管毒性發生率較高。而由於 KL590586 的高度 RET 選擇性，這些 AE 發生率更低。
其次，在臨床實踐中，盡管已經上市的普拉替尼和賽普替尼也是良好的 RET 抑製劑，但是靶向藥物最終會發生耐藥，目前還沒有能夠克服耐藥的新型靶向藥物，臨床上存在迫切需要滿足的治療需求。KL590586是新一代選擇性RET抑製劑（SRI），對常見的RET基因融合和突變具有廣泛抑製活性，且具有克服第一代SRI耐藥的潛力，有望成為治療RET基因改變實體瘤的首款國產第二代SRI。
本文首發：oncology論壇
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