【CMT&CHTV 文獻精粹】

        導語：多發性骨髓瘤(MM)作為一種侵襲性的血液係統惡性腫瘤，在過去十年中，盡管在治療策略上取得了顯著進展，特別是在誘導治療和自體幹細胞移植(ASCT)的應用上，但患者仍麵臨複發率高、疾病控製挑戰重重的困境。一些患者可能對初次治療產生耐藥性，或者在疾病晚期經曆療效的減退。因此，盡管ASCT已成為MM患者初次治療的首選方案，但其對於提升長期生存率的貢獻依舊有限，尤其是對於那些處於高風險分層的患者。同時，現有治療方案伴隨的不良反應較為常見，在一定程度上製約了治療效果的最大化。

        2024年4月，BMJ旗下期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》發表了一篇題為《Phase 1 study combining Elotuzumab with autologous stem cell transplant and lenalidomide for multiple myeloma》的研究，探索了一種創新的、更有效的治療策略，為臨床提升療效、延長患者的生存期提供新的選擇。

        研究方法

        本研究是一項開放標簽的I期臨床試驗，旨在評估在新診斷的多發性骨髓瘤患者中，將抗SLAMF7單克隆抗體Elotuzumab與自體淋巴細胞輸注(ALI)和來普唑(lenalidomide)維持治療相結合後的安全性和耐受性。研究納入了15名患者，他們在完成誘導治療後接受了標準的外周血幹細胞動員和收集，隨後進行了穩態白細胞去除術以收集外周血單個核細胞(PBMC)。患者接受了標準的美法侖預處理和自體幹細胞複蘇。在幹細胞輸注後第3天回輸自體PBMC，第4天開始給予Elotuzumab，隨後每28天一個周期，直至ASCT後1年。從第4個周期開始，每個周期的前21天每天口服來普唑10mg作為維持治療。

        研究結果

        安全性和耐受性評估

        結果顯示，在15名參與研究的患者中，所有人均至少接受了一劑Elotuzumab治療。研究中，13名患者完成了整個治療協議，顯示出治療方案的可接受性。特別是在移植後早期引入免疫療法，未引起意外的不良事件(AEs)或毒性，這為後續研究提供了重要的安全性數據支持。

        統計表明，最常見的血液學不良事件是白細胞減少症(87%)，其次是貧血、淋巴細胞減少、血小板減少、疲勞、上呼吸道感染、腹瀉、惡心、中性粒細胞減少和體重下降，這些在至少40%的患者中被報告。大多數這些事件的嚴重程度為1級或2級。所有15名患者都經曆了至少一次3級或4級的嚴重不良事件，其中絕大多數是預期的與高劑量美法侖用於ASCT條件相關的血液學不良事件。

        療效評估

        結果顯示，15名受試者的中位無進展生存期(PFS)為5年，而中位總生存期(OS)未達到，這顯示出治療方案的長期潛力和患者生存的積極前景。根據國際骨髓瘤工作組(IMWG)標準，治療後臨床反應評估顯示，與基線相比，90天時6例患者由非常好的部分緩解(VGPR)提升至完全緩解(CR)或嚴格完全緩解(sCR)，且sCR患者數從2例增至5例。上述結果表明，研究治療方案對於提高多發性骨髓瘤患者的疾病緩解深度和持久性具有積極影響。

        免疫微環境的變化

        通過CyTOF質譜細胞術，研究人員對骨髓單個核細胞(BMMCs)進行了分析，結果顯示，在篩查、移植後90天和365天收集的樣本中，免疫細胞頻率的顯著變化是記憶B細胞的增加。此外，調節性T細胞(Tregs)在移植後3個月內呈現下降趨勢，之後在達到完全緩解的患者中觀察到NK細胞和單核細胞的增加。

        蛋白質表達和T細胞受體多樣性

        通過Olink蛋白質組學分析，研究人員觀察到在篩查和移植後90天以及365天收集的骨髓血漿樣本中，某些蛋白質的表達呈現出顯著變化。特別是在達到CR或更好反應的患者中，與較差反應的患者相比，某些蛋白質表達水平的變化更為顯著。此外，T細胞受體β(TCRβ)測序分析表明，與篩查時相比，達到CR的患者在外周血單個核細胞(PBMCs)中的T細胞受體多樣性有所增加。

        總結

        本研究創新性地將免疫療法早期引入多發性骨髓瘤的治療方案中，這一策略不僅在I期臨床試驗中顯示出良好的耐受性，而且在疾病控製和免疫微環境的有利變化方麵展現出前景。盡管樣本量較小，但結果已證實：與標準治療相比，聯合治療方案在高風險患者群體中顯示出潛在的療效優勢，這為未來的研究提供了新的方向。此外，本研究還通過全麵的免疫分析，揭示了移植後免疫微環境的動態變化，為開發針對免疫細胞耗竭的新型治療策略提供了重要信息。這些發現不僅對多發性骨髓瘤的治療具有重要意義，也為其他需要免疫調節治療的惡性腫瘤提供了寶貴的參考。

        參考文獻：

        Coffey DG, Osman K, Aleman A, et al. Phase 1 study combining elotuzumab with autologous stem cell transplant and lenalidomide for multiple myeloma [J].J Immunother Cancer. 2024;12(4):e008110. Published 2024 Apr 12. doi:10.1136/jitc-2023-008110

        編輯：且行

        二審：清揚

        三審：碧泉

        排版：半夏