【CMT&CHTV 文獻精粹】

        導語：本文深入探討了食管癌中化療抵抗性的新機製，揭示了S100A8蛋白通過腫瘤微環境中的成纖維細胞影響化療敏感性的分子途徑，為食管癌的個體化治療提供了新的視角和潛在靶點。這一發現不僅豐富了我們對腫瘤微環境複雜性的理解，也為開發新的治療策略和預測工具提供了科學依據。

        在腫瘤治療領域，化療作為食管癌等惡性腫瘤的一線治療手段，其療效受到腫瘤細胞耐藥性的嚴重挑戰。腫瘤微環境(TME)中的癌症相關成纖維細胞(CAFs)與腫瘤細胞之間的相互作用，在腫瘤進展和治療抵抗中扮演了重要角色。

        2024年6月，《Cell Reports Medicine》雜誌發表了一篇題為《Alarmin S100A8 imparts chemoresistance of esophageal cancer by reprogramming cancer-associated fibroblasts》的文章，深入探討了食管鱗狀細胞癌(ESCC)中S100A8蛋白如何通過重新編程CAFs，賦予腫瘤細胞對化療的抵抗性。這項研究不僅揭示了化療抵抗性的新機製，而且為預測化療響應性和開發新的治療策略提供了潛在的生物標誌物。

        研究方法

        本研究是一項基於患者衍生異種移植(PDX)模型的臨床前研究，旨在探索S100A8在食管癌化療抵抗性中的作用及其分子機製。研究中，20個PDX樣本接受了5-FU和CDDP為基礎的化療，通過三次周期的治療後，根據腫瘤體積變化將樣本分為響應組(Rs)和非響應組(NRs)。通過RNA測序(RNA-seq)分析了兩組之間的基因表達差異，並進一步通過體外實驗和體內實驗驗證了S100A8-CD147信號通路對CAFs極化和化療效率的影響。

        研究結果

        S100A8與化療抵抗性的相關性

        本研究的核心發現之一是S100A8在化療抵抗性中的重要作用。通過對20個食管鱗狀細胞癌(ESCC)患者的PDX模型進行5-FU和CDDP為基礎的化療，研究者們觀察到非響應組(NRs)中與癌症相關成纖維細胞(CAFs)相關的基因簽名顯著富集。特別是，S100A8在非響應組中的表達水平顯著上調，與化療響應性呈負相關(相關性分析數據具體數值未給出)。這表明S100A8可能在ESCC的化療抵抗性中發揮關鍵作用。

        S100A8通過CAFs影響化療敏感性的分子機製

        進一步的機製研究表明，腫瘤細胞分泌的S100A8通過與CAFs上的CD147受體結合，激活了RhoA-ROCK-MLC2-MRTF-A信號通路，導致CAFs極化為肌成纖維細胞(myCAFs)，從而促進化療抵抗性。在體外實驗中，S100A8的敲減或CD147的阻斷顯著增強了ESCC細胞對化療藥物的敏感性，這一發現為未來的治療策略提供了新的分子靶點。

        S100A8-CD147信號通路在體內的療效驗證

        通過在PDX模型中使用S100A8過表達或CD147敲除的細胞與CAFs共注射，研究者們發現S100A8過表達的細胞與CAFs共注射顯著增加了腫瘤生長，而CD147的敲除則顯著抑製了腫瘤生長，並且增強了化療藥物的療效。這些結果在體內水平驗證了S100A8-CD147信號通路在ESCC化療抵抗性中的關鍵作用。

        外周血S100A8水平作為預測生物標誌物的潛力

        研究者們還發現，外周血液中S100A8的水平可以作為預測化療響應性的非侵入性生物標誌物。在152名接受新輔助化療的ESCC患者中，非響應組(NRs)的血漿S100A8水平顯著高於響應組(Rs)，其比值具有統計學意義(具體數值未給出)。這一發現為臨床提供了一種新的預測工具，有助於實現個體化治療。

        總結

        本研究揭示了S100A8通過重新編程CAFs在食管癌化療抵抗性中的關鍵作用，並提供了一個新的非侵入性生物標誌物用於預測化療效果。這一發現不僅豐富了我們對腫瘤微環境中細胞間相互作用的認識，而且為開發針對CAFs的治療策略提供了新的視角。通過靶向S100A8-CD147信號通路，可能為克服食管癌的化療抵抗性提供了一種有效的治療手段。此外，通過監測患者外周血液中的S100A8水平，可以為臨床醫生提供更多個性化治療的依據，從而提高患者的治療效果和生活質量。

        參考文獻

        Chen X, Cheng G, Zhu L, et al. Alarmin S100A8 imparts chemoresistance of esophageal cancer by reprogramming cancer-associated fibroblasts[J]. Cell Rep Med. 2024 Jun 18;5(6):101576. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101576.

        編輯：十六

        二審：清揚

        三審：碧泉

        排版：半夏