【CMT&CHTV 文獻精粹】

        導語：胃癌作為全球範圍內的主要健康負擔，在胃癌治療中，化療與免疫療法的協同作用及其對腫瘤微環境(TME)的影響尚不完全清楚。特別是，抗程序性細胞死亡蛋白1(anti-PD-1)藥物與5-氟尿嘧啶(5-FU)/鉑類藥物的聯合使用已顯示出能夠改善部分患者的生存率。然而，這種聯合療法的療效在不同患者中存在顯著差異，如何根據患者的TME特征來設計個性化的治療方案，以及理解其背後的生物學機製對於優化治療方案尤為重要。

        2024年5月，《Cancer Discovery》雜誌發表了題為《Early Immune Remodeling Steers Clinical Response to First-Line Chemoimmunotherapy in Advanced Gastric Cancer》的研究，深入探究化療和免疫療法的協同效應。

        研究方法

        該研究是一項前瞻性的單臂II期臨床試驗，旨在驗證5-氟尿嘧啶(5-FU)/鉑類化療對腫瘤微環境的重塑作用，並探索在此基礎之上加入Pembrolizumab對晚期胃腺癌患者臨床反應的影響。研究共納入47名未經治療的晚期胃腺癌患者，通過序貫方式在5-FU/鉑類化療後加入Pembrolizumab，並在治療的不同階段對原發腫瘤進行係列活檢，以深入分析TME的變化。

        研究結果

        化療與免疫療法的協同效應

        該研究揭示了化療如何通過重塑腫瘤微環境(TME)，為免疫療法的介入創造條件。在5-FU/鉑類化療後，觀察到腫瘤細胞、免疫細胞以及基質細胞之間的相互作用發生了顯著變化。特別是在慢進展的患者中，化療誘導了多細胞中心的形成，這些中心包含了與腫瘤反應性T細胞和M1樣巨噬細胞的相互作用。

        免疫細胞亞群的動態變化

        研究中，CD8+ T細胞的浸潤在Pembrolizumab治療後顯著增加，特別是在慢進展的患者中。這一結果表明，化療預處理可能增強了免疫檢查點抑製劑的療效，通過促進免疫細胞的浸潤來增強抗腫瘤反應。此外，研究還觀察到CD8+ T細胞的不同亞群(包括naïve、memory和exhausted亞群)在治療後的變化，這為進一步研究免疫細胞亞群在腫瘤免疫療法中的作用提供了重要信息。

        腫瘤微環境的分子特征

        通過對358,067個單細胞的轉錄譜分析，研究人員鑒定了化療和免疫療法作用下TME中多細胞網絡的演變。結果顯示，化療後慢進展患者中觀察到的免疫富集環境的重塑，與已知的免疫療法獲益預測因子一致。此外，研究還發現了與快速進展相關的分子特征，如MUC5A和MSLN的表達增加，這些特征可能與治療抵抗性有關。

        臨床反應與TME特征的相關性

        研究結果表明，TME的早期適應性變化對患者的臨床反應具有重要影響。具體來說，慢進展患者的TME在化療後顯示出更有利的免疫反應特征，這與更好的臨床結果相關。例如，整體響應率(ORR)達到了68%，中位無進展生存期(PFS)為8.2個月，中位總生存期(OS)為18.6個月。這些數據強調了TME特征在預測患者對化療和免疫療法反應中的重要性。

        總結討論

        相較於其他研究，本文的獨特價值在於其對TME在化療和免疫療法作用下的動態變化進行了深入的分析，揭示了化療如何為免疫療法創造有利條件，以及免疫療法如何進一步增強抗腫瘤反應。此外，研究還發現了與治療反應相關的特定免疫細胞亞群和基因程序，為未來的個體化治療提供了潛在的生物標誌物。這些發現不僅增進了我們對胃癌治療機製的理解，也為開發新的組合治療策略提供了科學依據。

        參考文獻：

        An M, Mehta A, Min BH, et al. Early Immune Remodeling Steers Clinical Response to First-Line Chemoimmunotherapy in Advanced Gastric Cancer.Cancer Discov [J]. 2024;14(5):766-785. doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0857

        編輯：且行

        二審：清揚

        三審：碧泉

        排版：半夏