【CMT&CHTV 文獻精粹】

        導語：局部治療手段如經動脈化療栓塞(TACE)仍然是中晚期肝細胞癌(HCC)患者治療的重要組成部分。然而，TACE治療後的免疫調節作用及其與免疫檢查點抑製劑(ICI)聯合應用的潛力尚不明確。領域內存在的研究空白包括如何優化TACE與係統治療的結合，以及如何預測和增強患者對聯合治療的反應。

        2024年6月，《Clinical Cancer Research》雜誌發表了題為《Safety and Preliminary Efficacy of Pembrolizumab Following Transarterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma: The PETAL Phase Ib Study》的研究。核心目的在於探討經動脈化療栓塞(TACE)作為肝細胞癌(HCC)治療手段時，是否能夠激活適應性免疫反應，並由此增強免疫療法的療效。具體來說，研究旨在評估TACE與Pembrolizumab(一種抗PD-1免疫檢查點抑製劑)聯合使用的安全性和初步療效，並探索這種聯合療法發揮作用的潛在機製。

        研究方法

        該研究是一項前瞻性、開放標簽、單臂Ib期臨床試驗，旨在評估TACE聯合Pembrolizumab治療局限在肝髒的HCC患者的安全性和初步療效。研究計劃納入15名患者，接受最多兩輪TACE治療，隨後每21天接受200mg Pembrolizumab治療，從TACE後30天開始，直至疾病進展或出現不可接受的毒性反應，最長治療期限為1年。主要終點是安全性，評估時間窗口為Pembrolizumab治療開始後的21天內。次要終點包括無進展生存期(PFS)和對腫瘤及宿主反應決定因素的評估。

        研究結果

        安全性與耐受性

        本研究首先關注的是TACE聯合Pembrolizumab治療的安全性。在15名患者中，93%經曆了至少一種與治療相關的不良事件(TRAE)，但大多數為1或2級，且主要與Pembrolizumab的使用有關。未觀察到4級或5級的嚴重不良事件，這表明該聯合治療方案在安全性方麵是可接受的。特別是，研究中未發現TACE與Pembrolizumab聯合使用導致肝髒功能惡化的情況，這對於HCC患者的治療尤為重要。

        療效評估

        在療效方麵，研究結果顯示，在TACE後12周，客觀緩解率(ORR)達到了53%，其中包含了部分緩解(PR)和完全緩解(CR)。ORR是評估腫瘤治療反應的關鍵指標，這一結果令人鼓舞。此外，中位無進展生存期(PFS)為8.95個月，12周時的PFS率為93%，這表明大多數患者在治療後的前3個月內疾病沒有進展。中位總生存期(OS)為33.5個月，這一數據對於評估長期療效和患者生存預期尤為重要。

        生物標誌物與療效的相關性

        研究還對循環腫瘤DNA(ctDNA)和T細胞受體(TCR)譜進行了分析。在有反應的患者中，ctDNA濃度在治療期間顯著下降，而在無反應的患者中則有所上升。這表明ctDNA可以作為監測治療效果的非侵入性生物標誌物。此外，研究還發現，在ICI治療前，反應者的TCR譜係多樣性更高，這可能與更有效的免疫反應有關。

        免疫微環境的變化

        通過對腫瘤免疫微環境的分析，研究揭示了TACE聯合Pembrolizumab治療可能通過改變腫瘤微環境中的免疫細胞組成來發揮作用。特別是，研究發現治療前存在Th1樣的CD4 T細胞亞群與治療反應正相關，而早期分化的記憶CD4+ T細胞亞群與反應負相關。這些發現為理解HCC治療中的免疫調節機製提供了新的視角。

        微生物組與代謝組的變化

        研究還探討了腸道微生物組和血清代謝組的變化與治療效果的關係。發現在治療期間，Clostridium屬和Alistipes屬的豐度發生了顯著變化，這可能與免疫治療的反應有關。此外，代謝組分析顯示，治療前後某些酰基肉堿和磷脂酰膽堿的濃度發生了變化，這可能反映了機體對治療的代謝適應。

        總結討論

        相較於其他研究，本文的獨特價值在於其對TACE與Pembrolizumab聯合治療的安全性和初步療效進行了深入探討，並揭示了可能的作用機製。研究結果表明，TACE聯合Pembrolizumab是一種耐受性良好的治療方案，沒有證據顯示協同毒性，為進一步的臨床開發提供了鼓舞人心的證據。此外，通過全麵的轉化研究計劃，包括對循環腫瘤DNA、外周T細胞譜係、糞便微生物組和血清代謝組的分析，本研究為HCC的免疫治療提供了新的見解和潛在的生物標誌物。

        參考文獻：

        Pinato DJ, D'Alessio A, Fulgenzi CAM, et al. Safety and Preliminary Efficacy of Pembrolizumab Following Transarterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma: The PETAL Phase Ib Study.Clin Cancer Res [J]. 2024;30(11):2433-2443. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-0177IF: 11.5Q1

        編輯：且行

        二審：清揚

        三審：碧泉

        排版：半夏