【CMT&CHTV 文獻精粹】

        局部晚期胃癌(GC)和胃食管結合部(GEJ)腺癌的治療領域一直麵臨著高複發率和有限的治療方案的雙重挑戰。盡管手術切除是治療這些患者的金標準，但術後複發率高，需要多模式治療方法，包括圍手術期(新輔助或輔助，或兩者兼有)化療。然而，即使采用了強化的圍手術期治療方案，5年總生存率仍不足50%，迫切需要更有效治療策略。此外，局部晚期、可切除的胃或胃食管腺癌患者中，新輔助和輔助化療聯合免疫檢查點抑製的益處尚不清楚。

        2024年2月，《The Lancet》雜誌發表了題為《Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-oesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study》的研究，旨在評估新輔助和輔助pembrolizumab聯合化療在局部晚期可切除胃或胃食管腺癌患者的抗腫瘤活性。

        研究方法

        該研究是一項多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲的3期研究，在24個國家的143個醫療中心進行，共有804名患者被隨機分配到主要隊列，其中402名接受pembrolizumab聯合順鉑基礎的雙藥化療，另外402名接受安慰劑聯合順鉑基礎的化療。此外，還有203名患者被分配到FLOT隊列，接受pembrolizumab或安慰劑聯合FLOT化療。患者按地理區域、腫瘤分期和化療方案進行分層。主要終點包括病理完全緩解(中央審查)、無事件生存期(研究者審查)和意向治療人群中的總生存期，以及評估所有接受至少一劑研究治療的患者的安全情況。

        研究結果

        病理完全緩解率顯著提升

        在對主要隊列的804名參與者進行中期分析時，pembrolizumab聯合順鉑基礎化療組的病理完全緩解(pCR)率達到了12.9%(52/402)，顯著高於安慰劑聯合順鉑基礎化療組的2.0%(8/402)，差異為10.9%，這一結果在統計學上具有極其顯著的意義(P<0.00001)。這一發現表明，pembrolizumab的加入顯著提升了局部晚期胃或胃食管結合部腺癌患者手術前腫瘤的完全緩解率，為新輔助治療方案提供了新的選擇。

        無事件生存期有所延長但未達顯著性

        盡管pembrolizumab組的中位無事件生存期(EFS)為44.4個月，相較於安慰劑組的25.3個月有所延長，風險比(HR)為0.81，但這一延長並未達到預設的統計學顯著性閾值(P=0.0198，未滿足P=0.0178的閾值)。這表明，盡管pembrolizumab在病理緩解上表現出優勢，但其對患者無事件生存的改善尚未達到統計學上的認可。

        總生存期結果尚需進一步觀察

        在總生存期(OS)方麵，pembrolizumab組的中位OS為60.7個月，而安慰劑組為58.0個月，風險比為0.90。雖然pembrolizumab組的OS看起來更長，但這一差異同樣未達到統計學顯著性(P=0.174)。考慮到OS數據的成熟度和隨訪時間，這些結果需要更長時間的隨訪來進一步驗證。

        安全性分析顯示可接受的不良事件

        在安全性方麵，3級或更糟糕的不良事件在pembrolizumab組和安慰劑組中的發生率分別為78%和74%，表明pembrolizumab聯合化療的安全性與以往研究中觀察到的一致。最常見的不良事件包括惡心、貧血和食欲減退。此外，與治療相關的嚴重不良事件在兩組中的發生率分別為26%和24%，而治療相關不良事件導致的死亡在pembrolizumab組和安慰劑組中的發生率分別為1%和不足1%。

        總結討論

        該研究首次在全球範圍內對局部晚期胃和胃食管結合部腺癌患者進行的圍手術期治療的3期研究，擴展了以往局限於個別國家或特定地區的研究人群。此外，該研究提供了pembrolizumab聯合化療在新輔助和輔助階段治療局部晚期胃癌的安全性和可行性的證據，盡管在無事件生存期方麵未達到統計學顯著性，但病理緩解率的提高和可接受的安全性為進一步探索抗PD-1治療在這一領域的應用提供了有力的支持。這一研究為局部晚期胃癌患者提供了新的治療希望，並可能改變未來的治療指南。

        參考文獻：

        Shitara K, Rha SY, Wyrwicz LS, et al. Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-oesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study[J].Lancet Oncol. 2024;25(2):212-224. doi:10.1016/S1470-2045(23)00541-7

        編輯：且行

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        三審：碧泉

        排版：半夏