【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：在結直腸癌治療中，KRASG12C突變體的出現是一個重要的挑戰，在所有結直腸癌病例中占比約為3%至4%，且預後較差。Adagrasib是一種新型的、選擇性不可逆KRASG12C抑製劑，因其長半衰期、劑量依賴性藥代動力學特性以及對中樞神經係統的滲透能力而展現出治療潛力。美國食品藥品監督管理局(FDA)已加速批準Adagrasib用於治療至少接受過一種係統治療的局部晚期或轉移性KRASG12C突變非小細胞肺癌成人患者。而針對結直腸癌中KRASG12C抑製後通過EGFR介導的MAPK途徑的適應性抗性問題，現有臨床前數據表明，雙重EGFR/KRASG12C阻斷可以減輕KRASG12C突變結直腸癌細胞係的適應性抗性。在KRYSTAL-1試驗的I期隊列中，與單獨使用Adagrasib相比，Adagrasib聯合Cetuximab治療顯著提高了臨床活性，客觀緩解率(ORR)和中位無進展生存期(PFS)均有所提升。基於此類結果，Adagrasib聯合Cetuximab已獲得FDA的突破性療法認定，並被NCCN指南推薦為先前治療過的晚期或轉移性KRASG12C突變結直腸癌患者的治療選擇。

2024年6月，《Cancer Discovery》雜誌發表了題為《Efficacy and Safety of Adagrasib plus Cetuximab in Patients with KRASG12CMutated Metastatic Colorectal Cancer》一文，彙總了KRYSTAL-1試驗I期和II期隊列的數據，並提供了循環腫瘤DNA(ctDNA)作為定義反應和分子抗性生物標誌物的探索性證據，為個體化治療提供了新的視角。

研究方法

該研究是一項開放標簽、非隨機化、多中心、多擴展隊列的I/II期臨床試驗，旨在評估Adagrasib聯合Cetuximab在先前接受過治療的不可切除或轉移性KRASG12C突變結直腸癌患者中的安全性和有效性。研究包括I期(32例)和II期(62例)聯合隊列，患者接受Adagrasib 600 mg每日兩次口服，以及Cetuximab靜脈注射每周一次(I期)或每兩周一次(II期)。

研究結果

治療效果顯著提升

研究發現，Adagrasib聯合Cetuximab治療KRASG12C突變的轉移性結直腸癌患者，顯示出了顯著的治療效果。具體而言，客觀緩解率(ORR)達到了34.0%，這一數據顯著高於曆史數據和其他單藥治療的結果。此外，疾病控製率(DCR)達85.1%，表明大部分患者在接受聯合治療後疾病得到了有效控製。

緩解持續時間與生存期延長

中位緩解持續時間(DOR)為5.8個月，中位無進展生存期(PFS)達到了6.9個月，而中位總生存期(OS)為15.9個月。患者不僅獲得了即刻的病理緩解，生存時間也得到了實質性的延長，對於晚期結直腸癌患者來說具有重要意義。

安全性與耐受性良好

在安全性方麵，盡管所有患者均出現了治療相關的不良事件(TRAEs)，但大多數為1-2級，且沒有患者因不良事件而中斷Adagrasib治療。這一點對於提高患者的生活質量和依從性至關重要。

個體化治療的潛力

探索性分析顯示，循環腫瘤DNA(ctDNA)在治療中的動態變化與患者的治療緩解密切相關。83%的患者基線ctDNA與組織樣本中KRASG12C突變狀態一致，且在治療過程中ctDNA的清除與更好的治療緩解和總生存期相關。這為基於ctDNA的個體化治療提供了有力的證據。

耐藥性機製的探索

研究還對治療結束後出現的獲得性基因組改變進行了分析，發現了多種可能與耐藥性相關的基因改變，包括RTK/RAS/MAPK/PI3K/p53通路的變異。這些發現為未來克服耐藥性提供了新的研究方向。

總結討論

該研究針對KRASG12C突變結直腸癌的靶向治療提供了一種新的聯合治療方案，並且通過ctDNA的動態監測為個體化治療提供了可能。Adagrasib與Cetuximab的聯合使用不僅提高了治療效果，還為耐藥性問題提供了新的解決策略，也為未來的臨床實踐和研究方向提供了重要的參考。

參考文獻：

Yaeger R, Uboha NV, Pelster MS, et al. Efficacy and Safety of Adagrasib plus Cetuximab in Patients with KRASG12C-Mutated Metastatic Colorectal Cancer[J].Cancer Discov. 2024;14(6):982-993. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0217

編輯：且行

二審：清揚

三審：碧泉

排版：半夏