【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：結直腸癌(Colorectal Cancer, CRC)在50歲以下年輕成人中的發病率在全球範圍內呈上升趨勢，而在許多相同國家的老年人群中，發病率則保持穩定或呈下降趨勢。早發性結直腸癌(Early-Onset Colorectal Cancer, EOCRC)是一種多因素疾病，大約30%的病例可以歸因於高滲透性的遺傳綜合征。以往的遺傳學研究主要集中於特定的生殖細胞病理變異，但對EOCRC的全麵遺傳易感性變異尚未明確，因為尚未進行專門針對EOCRC的全基因組關聯研究(Genome-Wide Association Study, GWAS)，以檢測全基因組範圍內的關聯。在美國和其他一些高收入國家，自1950年以來，隨著出生隊列的更替，EOCRC的發病率一直在上升，這表明年輕成人中更高的發病率可能受到生活方式相關風險因素的影響。

現有的EOCRC發病率相關風險因素的證據多來自觀察性研究，容易受到殘餘混雜因素和逆向因果關係的影響。門德爾隨機化(Mendelian Randomization, MR)是一種利用遺傳變異作為風險因素的代理，允許在暴露和結果之間進行因果推斷的方法，基本上不受混雜和逆向因果的影響。迄今為止，尚未開展MR研究來探討可修改風險因素與EOCRC之間的關聯。2024年2月，《Annals of Oncology》雜誌發表了題為《Genome-wide association studies and Mendelian randomization analyses provide insights into the causes of early-onset colorectal cancer》一文，對6176例EOCRC病例和65829名對照進行了GWAS元分析，調查了28個潛在可修改風險因素與EOCRC之間的因果關聯。

研究方法

該研究是一項全基因組關聯研究(GWAS)和門德爾隨機化(MR)分析，旨在探索與EOCRC相關的遺傳和可修改風險因素。通過對來自遺傳學和流行病學結直腸癌聯盟(GECCO)、結直腸跨學科研究(CORECT)、結腸癌家族登記(CCFR)和英國生物銀行的6176例EOCRC病例和65829名對照進行GWAS元分析，隨後利用這些數據，研究者使用兩樣本MR方法調查了28個可修改風險因素。

內容概述

新發現的風險位點

研究在1p34.1和4p15.33染色體區域發現了兩個新的EOCRC風險位點，這些發現為理解EOCRC的遺傳基礎提供了新的線索。特別是，1p34.1位點的rs186107317變異和4p15.33位點的rs9991540變異，分別與EOCRC風險顯著相關(P值分別為2.35×108和2.28×108)。

MUTYH基因的編碼變異

研究識別了MUTYH基因中的一個有害編碼變異rs36053993(G396D)，該變異與EOCRC風險增加有關(OR=1.80, 95%CI: 1.47-2.22)。MUTYH基因已知與息肉病相關，並且與年輕人群中CRC風險的增加有關，這一發現進一步強調了MUTYH在EOCRC中的重要性。

非編碼信號的遺傳易感性

研究指出，大多數EOCRC的遺傳易感性來源於非編碼區域的信號，這些信號在胃腸道細胞中的表觀遺傳標記中富集。這表明非編碼RNA和染色質狀態可能在EOCRC的發病機製中扮演重要角色。

胰島素信號和免疫/感染途徑的作用

研究強調了胰島素信號和免疫/感染相關途徑在EOCRC中的作用。特別是，胰島素信號通路在維持腸道上皮完整性中的關鍵作用，以及腸道屏障損傷導致的腸道菌群失調和炎症反應，可能增加結直腸癌的風險。

可修改風險因素的門德爾隨機化分析

通過MR分析，研究提供了關於身體尺寸、代謝因素、飲酒習慣和教育程度等可修改風險因素與EOCRC風險之間可能的因果關係的證據。特別是，中心性肥胖指標(如腰圍和腰臀比)與EOCRC風險的正相關，以及教育程度與EOCRC風險的負相關，為公共衛生幹預提供了潛在的靶點。

遺傳與環境因素的交互作用

研究結果表明，遺傳和環境因素可能在EOCRC的發病中存在交互作用。例如，酒精消費與EOCRC風險的正相關關係可能與年輕成人中酒精消費趨勢的增加有關，而教育程度可能反映了社會經濟地位和相關行為風險因素的綜合影響。

總結討論

該研究提供了關於EOCRC遺傳易感性的新見解，並揭示了關鍵的可修改目標。同時，作者在討論部分指出了研究仍存在的局限性。例如，MR分析可能因統計功效不足而受限，且GWAS的樣本大小限製了按性別和腫瘤位置分層分析的能力。此外，由於缺乏關於Lynch綜合症和其他罕見遺傳性癌症綜合症的高滲透性基因突變的數據，研究未能係統考慮這些遺傳突變。盡管如此，對具有Lynch數據的病例子集進行的敏感性分析顯示了類似的效應估計模式，表明本研究的GWAS元分析和MR分析大體上代表了全球年輕成人中不斷上升的發病率的主要驅動因素——散發性疾病。

參考文獻：

Laskar RS, Qu C, Huyghe JR, et al. Genome-wide association studies and Mendelian randomization analyses provide insights into the causes of early-onset colorectal cancer[J].Ann Oncol. 2024;35(6):523-536. doi:10.1016/j.annonc.2024.02.008

編輯：且行

二審：清揚

三審：碧泉

排版：半夏