【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：晚期實體瘤的治療麵臨諸多挑戰，尤其是免疫檢查點抑製劑和靶向治療藥物的耐藥性問題。CD137(4-1BB)作為共刺激分子，對T細胞的激活和擴增具有重要作用。Urelumab是一種針對CD137受體的激動型單克隆抗體，通過提供T細胞強烈共刺激信號，增強對腫瘤的免疫應答。但關於Urelumab的最佳劑量、療效及安全性，尤其是在與其他免疫治療藥物聯合使用時的效果，仍需進一步研究。

2024年1月，國際知名期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer發表了題為“Final results of urelumab, an anti- CD137 agonist monoclonal antibody, in combination with cetuximab or nivolumab in patients with advanced solid tumors”一文，深入探討了Urelumab與Cetuximab或Nivolumab聯合治療晚期實體瘤患者的兩項臨床研究，旨在評估這一新型聯合療法的安全性、耐受性及初步療效。

研究設計

這兩項研究采用了嚴謹的臨床試驗設計，以評估Urelumab(一種針對CD137的激動型單克隆抗體)與Cetuximab或Nivolumab聯合治療晚期實體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和初步療效。

CA186-018研究設計：

研究類型：開放標簽、多中心、劑量評估和隊列擴展的1b期研究。

患者篩選：納入年齡≥18歲，具有晚期/轉移性結直腸癌(CRC)或頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)的患者。患者需對伊立替康和奧沙利鉑方案不耐受或已進展，且ECOG PS≤1，預期壽命≥3個月。

分組與幹預措施：研究分為兩個階段。在劑量評估階段，患者接受Urelumab 0.1 mg/kg每3周一次，聯合每周Cetuximab 250 mg/m2。在劑量擴展階段，患者接受Urelumab 8 mg固定劑量每3周一次，聯合相同劑量的Cetuximab。

CA186-107研究設計：

研究類型：開放標簽、多中心、劑量遞增和隊列擴展的1/2期研究。

患者篩選：納入年齡≥18歲的成年人，曾接受過晚期或轉移性實體瘤的治療，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)或SCCHN。關鍵排除標準包括已知的中樞神經係統轉移。

分組與幹預措施：劑量遞增階段，患者接受Urelumab 3 mg或8 mg每4周一次，聯合Nivolumab 3 mg/kg或240 mg每2周一次。劑量擴展階段，患者接受Urelumab 8 mg每4周一次聯合Nivolumab 240 mg每2周一次，治療周期最長為48周。

共同的研究終點和評估：

主要終點：安全性和耐受性，通過不良事件(AEs)、嚴重不良事件(SAEs)和治療相關不良事件(TRAEs)的發生率來衡量。

次要終點：包括客觀緩解(ORR)、緩解持續時間(DOR)、無進展生存期(PFS)以及藥代動力學(PK)、免疫原性和藥效學/生物標誌物評估。

研究結果

安全性和耐受性評估

在CA186-018研究中，66名患者接受了Urelumab聯合Cetuximab的治療。研究觀察到的治療相關不良事件(TRAEs)中，最常見的是疲勞(75%)，尤其是在接受Urelumab 0.1 mg/kg劑量的患者中。此外，使用Urelumab 8 mg劑量聯合Cetuximab治療的患者中，有45%出現了皮炎。在該研究中，有5%的患者因TRAEs中斷治療。CA186-107研究中，134名患者接受了Urelumab聯合Nivolumab的治療，其中32%的患者報告了疲勞，是最常見的TRAE。在該研究中，7%的患者因TRAEs中斷治療，包括1例因嚴重TRAE中斷治療的黑色素瘤患者。

療效評估

在CA186-018研究中，盡管沒有患者在CRC隊列中觀察到確定的客觀緩解，但有36.2%的患者實現了病情穩定(SD)。在SCCHN隊列中，1名患者(5.3%)實現了部分緩解(PR)，且在研究結束時仍在持續。在CA186-107研究中，特別是在PD-1未經曆治療的黑色素瘤患者中，Urelumab 8 mg聯合Nivolumab 240 mg方案顯示出49%的客觀緩解率(ORR)，其中包括6例完全緩解(CR)和15例部分緩解(PR)，中位緩解持續時間(DOR)為21.2個月。

藥代動力學和免疫原性

藥代動力學(PK)參數在不同劑量的Urelumab治療中顯示出可比性，無論是0.1 mg/kg還是8 mg固定劑量。在接受Urelumab 8 mg治療的患者中，有47%在治療後檢測到針對Urelumab的抗藥物抗體(ADAs)，其中26%的患者ADAs具有中和作用。

藥效學和生物標誌物

治療後，與免疫和炎症過程相關的基因表達在腫瘤中上調，包括CD3、CD8、CXCL9和GZMB，這表明Urelumab聯合Nivolumab可能增強了腫瘤微環境中的免疫細胞活性。此外，與黑色素細胞發育和色素沉著相關的基因在治療中下調，這可能與治療後腫瘤微環境中黑色素細胞比例的減少有關。

總結討論

盡管Urelumab在臨床試驗中表現出了一定的安全性和耐受性，但其與Cetuximab或Nivolumab的聯合治療在提高晚期實體瘤患者生存質量和延長生存期方麵並未顯示出顯著的附加效益。然而，對於未接受過抗PD-1治療的黑色素瘤患者，Urelumab聯合Nivolumab治療的高緩解率提示，針對CD137的激動劑仍有進一步研究的價值。未來的研究需要探索更優的劑量方案、患者篩選標準以及可能的生物標誌物，以期最大化Urelumab的治療潛力。

參考文獻：

Khushalani NI, Ott PA, Ferris RL, et al. Final results of urelumab, an anti-CD137 agonist monoclonal antibody, in combination with cetuximab or nivolumab in patients with advanced solid tumors[J].J Immunother Cancer. 2024;12(3):e007364. Published 2024 Mar 7. doi:10.1136/jitc-2023-007364

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編輯：連翹

二審：石頭

三審：清揚

排版：半夏