【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：轉移性結直腸癌的治療策略已從傳統的化療發展到靶向治療和免疫治療。在RAS/BRAF wt mCRC的一線治療中，抗EGFR單克隆抗體聯合化療已成為標準治療方案。近年來，通過循環腫瘤DNA(ctDNA)的液態活檢發現，RAS/BRAF/EGFR ECD突變的腫瘤細胞克隆在治療後有半衰期，為抗EGFR再挑戰治療提供了理論依據。已有研究顯示RAS/BRAF wt ctDNA患者可能從再挑戰治療中獲益，但現有證據主要來自小規模的回顧性和前瞻性研究。

2024年4月，JAMA Network Open雜誌上發表了一篇題為“Anti-EGFR Rechallenge in Patients With Refractory ctDNA RAS/BRAF wt Metastatic Colorectal Cancer: A Nonrandomized Controlled Trial”一文。深入探討了在RAS/BRAF野生型(wt)轉移性結直腸癌(mCRC)患者中，抗表皮生長因子受體(EGFR)抑製劑再挑戰治療的療效和安全性。

研究設計

本項非隨機對照試驗采用了一種彙總分析的方法，整合了來自四項意大利前瞻性II期臨床試驗(CAVE、VELO、CRICKET和CHRONOS)的個體患者數據。研究的目的是評估抗EGFR再挑戰治療在RAS/BRAF wt ctDNA mCRC患者中的療效與安全性。

患者篩選：研究納入了2015至2022年間，經過液體活檢確認RAS/BRAF野生型ctDNA的mCRC患者。所有患者均在一線治療中接受了抗EGFR為基礎的治療，之後因疾病進展而接受了至少一種非EGFR靶向的治療方案。在本研究中，患者必須滿足在基線液體活檢時RAS/BRAF基因無突變的條件。

分組及幹預措施：研究共納入114例患者，根據接受的不同治療方案被分為四組：一組接受西妥昔單抗聯合阿維魯單抗治療(48例)，第二組接受替吉奧聯合帕尼單抗治療(26例)，第三組接受伊立替康聯合西妥昔單抗治療(13例)，最後一組接受帕尼單抗單藥治療(27例)。治療的選擇基於患者的個體情況及之前的治療曆史。

數據收集與評估：研究收集了患者的基本信息，包括年齡、性別、ECOG表現狀態、原發腫瘤側向性、原發腫瘤切除情況、微衛星狀態、既往治療線數、轉移部位、轉移灶數量、癌胚抗原(CEA)水平等。療效評估包括總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)、總緩解率(ORR)和疾病控製率(DCR)。腫瘤測量在基線及治療過程中每8周進行一次，CAVE試驗則在首40周每8周進行一次，之後每12周一次。不良事件根據美國國家癌症研究所的不良事件通用術語標準進行分級。

統計分析：描述性統計用於總結臨床和病理結果，Kaplan-Meier方法用於估計PFS和OS。亞組探索性分析采用Cox風險比例回歸模型進行。治療療效在有無肝髒轉移的患者亞組間通過PFS和OS的對數秩檢驗進行比較。所有統計測試均為雙側，顯著性水平設為P< .05。

研究結果

整體療效評估

本研究共納入114例RAS/BRAF wt ctDNA mCRC患者，進行了抗EGFR再挑戰治療。治療的總體緩解率(ORR)達到了17.5%，其中1例患者實現了完全緩解，19例患者實現了部分緩解。疾病控製率(DCR)為72.3%，表明大部分患者在接受再挑戰治療後疾病得到了一定程度的控製。中位無進展生存期(PFS)為4.0個月(95%CI, 3.2-4.7個月)，中位總生存期(OS)為13.1個月(95%CI, 9.5-16.7個月)。這些結果表明，抗EGFR再挑戰治療在難治性mCRC患者中具有明顯的療效。

亞組分析揭示治療優勢群體

進一步的探索性亞組分析揭示了無肝髒轉移的患者在接受再挑戰治療時具有更好的臨床結果。無肝髒轉移患者的中位PFS為5.7個月(95%CI, 4.8-6.7個月)，而有肝髒轉移的患者中位PFS僅為3.6個月(95%CI, 3.3-3.9個月)，風險比(HR)為0.56。同樣，無肝髒轉移患者的中位OS為17.7個月(95%CI, 13-22.4個月)，有肝髒轉移的患者為11.5個月(95%CI, 9.3-13.9個月)，HR為0.63。這些數據表明，肝髒轉移的存在與否對治療結果有顯著影響。

安全性評估

治療顯示出可管理的毒性效應。最常見的不良事件為皮膚疹(3-4級，24例患者，占21%)和腹瀉(3-4級，9例患者，占8%)。3-4級中性粒細胞減少症出現在接受化療支持的39例患者中的19例(17%)。這些安全性數據與以往的研究結果一致，證實了抗EGFR再挑戰治療的可行性。

總結討論

研究結果表明，抗EGFR再挑戰治療在RAS/BRAF wt ctDNA mCRC患者中顯示出有前景的抗腫瘤活性，特別是在無肝髒轉移的亞組患者中，生存期顯著延長。盡管存在研究設計的局限性，如不同試驗使用的治療策略和液態活檢技術的差異，以及患者選擇上的偏差，但這些發現為未來的研究方向和臨床實踐提供了重要信息。目前正在進行的隨機研究將進一步驗證這些結果。

參考文獻：

Ciardiello D, Martinelli E, Troiani T, et al. Anti-EGFR Rechallenge in Patients With Refractory ctDNA RAS/BRAF wt Metastatic Colorectal Cancer: A Nonrandomized Controlled Trial [published correction appears in JAMA Netw Open[J]. 2024 May 1;7(5):e2418437. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.18437].JAMA Netw Open. 2024;7(4):e245635. Published 2024 Apr 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.5635

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編輯：連翹

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