【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：胰腺導管腺癌(PDAC)和結直腸癌(CRC)是導致癌症死亡的第二和第三大原因。盡管采用了標準的局部治療，可切除的患者5年生存率仍低於20%，且複發後有效治療方法有限。PD-1/PDL1檢查點抑製劑在PDAC和微衛星穩定的(MSS)CRC中效果不佳，這與腫瘤浸潤性淋巴細胞(TILs)數量少有關。KRAS基因突變在多種實體瘤中普遍存在，是腫瘤存活所必需的，且在疾病進展過程中表達均勻，因此是免疫治療的理想靶點。但由於正常組織中缺乏表達，mKRAS特異性T細胞不受免疫耐受限製，靶向mKRAS的T細胞療法在某些患者中已顯示出應答，但受限於特定的突變和人類白細胞抗原(HLA)等位基因。

2024年2月，Nature Medicine雜誌發表了題為"Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial"一文，報道了一種新型的淋巴結靶向性mKRAS特異性兩親疫苗ELI-002 2P，在治療胰腺和結直腸癌的Ⅰ期AMPLIFY-201臨床試驗中顯示出良好的安全性和免疫原性。

研究設計

本研究是一項Ⅰ期、多中心、開放標簽的臨床試驗，旨在評估新型淋巴結靶向性mKRAS特異性兩親疫苗ELI-002 2P在胰腺和結直腸癌患者中的安全性、耐受性、推薦的Ⅱ期劑量(RP2D)以及初步的抗腫瘤活性。研究共納入25名患者，包括20名胰腺癌和5名結直腸癌患者，這些患者均在局部治療後檢測出最小殘留mKRAS病灶(ctDNA和/或血清腫瘤抗原陽性)，表明他們有較高的複發風險。

納入和排除標準：包括年齡、ECOG表現狀態、腫瘤KRAS突變狀態、腫瘤生物標誌物水平等。所有患者均需經過全麵的基線評估，包括體檢、血液檢查、腫瘤生物標誌物檢測以及高分辨率HLA分型。

研究分為三個階段：首先是Prime Immunization係列，患者在8周內接受六次ELI-002 2P的皮下注射;其次是3個月的無給藥觀察期;最後是Booster Immunization係列，患者在第20至23周接受四次每周一次的ELI-002 2P注射。此外，還包括長達2年的隨訪期，用以監測安全性和有效性。

ELI-002 2P疫苗由Amph-Peptides 2P(針對mKRAS G12D和G12R突變的肽段，每種0.7mg)和不同劑量的Amph-CpG-7909佐劑(0.1mg、0.5mg、2.5mg、5.0mg和10.0mg)組成。研究采用改良的3+3劑量遞增設計，從低劑量開始逐步增加，以確定最大耐受劑量(MTD)和RP2D。

研究中采用了多種方法評估疫苗的免疫原性，包括外周血單個核細胞(PBMCs)的體外刺激實驗、IFNγ/GrB FluoroSpot斑點實驗和細胞內細胞因子染色(ICS)實驗，以直接測量針對mKRAS抗原的特異性T細胞反應。此外，通過監測ctDNA和血清腫瘤抗原(CA19-9和CEA)的水平來評估腫瘤生物標誌物的反應，並與T細胞反應相關聯。

研究還對患者進行了高分辨率HLA分型，以探索T細胞反應與HLA類型的相關性。安全性評估包括監測治療期間出現的不良事件(TEAEs)，並根據常見不良事件術語標準(CTCAE)5.0版進行分級。

研究結果

安全性與耐受性

本研究首先評估了ELI-002 2P疫苗的安全性和耐受性。在25名接受治療的患者中，84%(21名)表現出了直接的體外mKRAS特異性T細胞反應，其中59%的患者同時激活了CD4+和CD8+ T細胞。未觀察到劑量限製性毒性，且在10.0 mg劑量下未達到最大耐受劑量。治療相關的不良事件大多為1級或2級，包括疲勞、注射部位反應和肌痛，沒有患者因毒性而中斷治療。

免疫原性

ELI-002 2P疫苗顯示出顯著的免疫原性。在21名患者中觀察到對mKRAS抗原的T細胞反應，其中86%的患者對兩種或以上的mKRAS抗原產生了T細胞反應，52%的患者對所有七種mKRAS抗原產生了反應。此外，95%的患者對至少一種非免疫原性mKRAS抗原產生了T細胞反應，表明疫苗能夠誘導廣泛的免疫應答。

腫瘤生物標誌物反應

在腫瘤生物標誌物方麵，84%的患者(21/25)從基線水平下降，其中44%的患者下降了30%以上，32%的患者下降了50%以上。值得注意的是，24%的患者實現了生物標誌物的完全清除。特別是在ctDNA水平上，92%的患者顯示出下降，而血清CEA或CA19-9的下降則為75%。

無複發生存期(RFS)

研究中位無複發生存期(RFS)為16.33個月，這表明ELI-002 2P疫苗可能延長了患者的無複發生存時間。特別是，T細胞反應強度與RFS顯著相關。高於中位數的T細胞反應患者的中位RFS未達到，而低於中位數的患者的中位RFS為4.01個月，風險比為0.14，顯示出了生存優勢。

總體生存期(OS)

在總體生存期(OS)方麵，研究顯示，接受ELI-002 2P疫苗治療的患者中位OS為16.33個月，這一結果與RFS的發現相一致，進一步證實了疫苗的潛在療效。

總結討論

本研究證明了ELI-002 2P疫苗在治療KRAS突變型腫瘤中的安全性和免疫原性，且T細胞反應與腫瘤生物標誌物的減少和延長的無複發生存期密切相關。這些結果為KRAS突變腫瘤的免疫治療提供了新的策略，並為未來的II期研究奠定了基礎。盡管研究樣本量小，隨訪時間有限，但這些初步結果表明，淋巴結靶向的Amph疫苗可能是一種有效的治療手段，值得進一步研究。

參考文獻：

Pant S, Wainberg ZA, Weekes CD, et al. Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial[J].Nat Med. 2024;30(2):531-542. doi:10.1038/s41591-023-02760-3

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編輯：且行

二審：清揚

三審：碧泉

排版：半夏