【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：本文深入探討了膀胱癌向臨床侵襲性亞型發展的分子機製，揭示了不同亞型間獨特的基因表達譜和生物學特性，這些發現不僅為理解膀胱癌的複雜性提供了新視角，也為開發針對性的診斷和治療策略奠定了基礎。

近年來，膀胱癌的治療和研究領域取得了顯著進展，但仍存在諸多挑戰。膀胱癌是一種組織學和臨床上高度異質性的疾病，以尿路上皮癌最為常見。盡管已有多種治療手段，但針對特定亞型的臨床侵襲性亞型，如微乳頭狀、漿細胞樣、小細胞癌和肉瘤樣亞型，其診斷和治療策略仍麵臨巨大挑戰。這些亞型的生物學特性和基因組變異與常規尿路上皮癌存在顯著差異，導致它們對傳統化療的反應不佳，且預後較差。如何將基因組學信息有效轉化為臨床上的個體化治療策略，是當前研究的重點和難點。

2024年7月，Nature Reviews Urology發表了一篇題為“Molecular profile of bladder cancer progression to clinically aggressive subtypes”的綜述，深入分析了膀胱癌向臨床侵襲性亞型發展的分子特征。

綜述介紹了膀胱癌的分子亞型，強調了基因組技術在揭示腫瘤異質性中的關鍵作用。通過全轉錄組分析，研究者能夠區分和分類不同的腫瘤亞型，這對於理解腫瘤的分子異質性和指導臨床治療具有重要意義。進一步討論了膀胱癌組織學亞型的發展，特別是微乳頭狀和漿細胞樣亞型沿管腔途徑發展，而小細胞和肉瘤樣亞型則沿基底途徑演化。這些亞型的基因組變異和特定基因表達特征，如上皮-間質轉化(epithelial–mesenchymal transition，EMT)、尿路上皮-神經譜係可塑性，以及具有獨特免疫調節基因上調的免疫浸潤，是其生物學特性的決定因素。

分子亞型的基因組特征

本綜述分析了膀胱癌的分子亞型，特別是微乳頭狀和漿細胞樣亞型，主要沿管腔途徑發展，而小細胞和肉瘤樣亞型則沿基底途徑演化(見圖1)。這種分類基於基因組特征和特定的基因表達模式，為理解膀胱癌的分子異質性提供了新的視角。

圖1 膀胱癌的分子亞型(管腔癌和基底癌亞型)

侵襲性亞型的分子機製

微乳頭狀亞型顯示出ERBB2基因組變異和miR-296靶向基因的激活，這可能與其高度轉移性和侵襲性有關。而漿細胞樣亞型則以E-cadherin 的截斷體細胞突變為特征，這種突變可能導致細胞黏附能力的喪失，進而促進腫瘤的侵襲和轉移。

免疫微環境的特征

綜述中指出，不同亞型的膀胱癌在免疫微環境方麵存在顯著差異。肉瘤樣和漿細胞樣亞型表現出較高的免疫細胞浸潤，特別是CD8+T細胞的浸潤，這為免疫檢查點療法的應用提供了理論基礎。

基因表達與治療靶點的關聯

通過對不同亞型主要突變基因(如TP53, RB1, ERBB2等)的分析，文章強調了特定基因變異與腫瘤發展和治療響應之間的關係(見表1)。例如，ERBB2的激活在微乳頭狀亞型中更為常見，這可能指示了針對該基因的靶向治療的潛在價值。

表1 侵襲性尿路上皮癌各亞型的比較

腫瘤微環境與EMT的相互作用

研究發現，腫瘤微環境的變化，特別是EMT的激活，與膀胱癌的侵襲性亞型發展密切相關。EMT的激活不僅促進了腫瘤細胞的侵襲和轉移，還可能與腫瘤細胞對化療藥物的抗性有關。

免疫治療和靶向治療的潛力

鑒於漿細胞樣和肉瘤樣亞型的腫瘤中存在較高的免疫細胞浸潤，特別是雙陰性亞型中CD8+T細胞的顯著增加，這表明這些亞型可能對免疫檢查點抑製劑有較好的響應。此外，微乳頭狀亞型中ERBB2的高突變率提示了HER2靶向治療的潛在應用。

總結

本綜述在討論部分強調了對膀胱癌亞型分子特征的深入理解對於開發新療法的重要性。同時，指出了當前研究中存在的挑戰，如何將這些分子信息有效地應用於臨床實踐，以及如何克服腫瘤的化療耐藥性。此外，還提出了未來研究方向，包括對侵襲性亞型的進一步分子分類，以及基於這些分類的新型治療策略的開發。

參考文獻

GUO CC, LEE S, LEE JG, et al. Molecular profile of bladder cancer progression to clinically aggressive subtypes[J]. Nat Rev Urol. 2024, 21(7):391-405. DOI: 10.1038/s41585-023-00847-7.

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編輯：薄荷

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