(接《原發性中樞神經係統淋巴瘤1例1》)

　　磁共振波譜（MRS） MRS可以半定量檢測到活體組織器官的能量代謝，在顯示組織的生化特征方麵優於傳統MRI。原發性中樞神經係統淋巴瘤（PCNSL）患者N-乙酰天冬氨酸（NAA）下降，脂質、乳酸和膽堿峰增高，雖不具特異性，但對預後評估有一定意義。

　　18-氟-脫氧葡萄糖PET（FDG-PET） FDG-PET對腦部損傷具有良好的敏感性，但對小病變的診斷不及MRI。對於MRI和CT未發現的脊髓和神經浸潤，FDG-PET具有較高敏感性（80%），但對眼內浸潤的敏感性較差（20%）。

　　立體定向活檢及組織病理

　　立體定向活檢是明確診斷最有效的方法。值得注意的是，檢查前應避免使用糖皮質激素，以免幹擾PCNSL組織病理診斷，降低檢出率。PCNSL起源於B細胞，絕大多數為DLBCL，可表達B細胞表麵標誌物如CD19、CD20、CD79a。另外，多數腫瘤還表達MUM-1和BCL-6，但並不表達漿細胞標誌物如CD38、CD138。 有研究還證實PCNSL細胞表麵表達CD10。

　　PCNSL具有較高的增殖活性，MIB1染色指數為50%~70%，甚至超過90%。腫瘤細胞一般呈彌漫性生長，瘤細胞浸潤周圍正常腦組織，也可見在正常腦組織的小血管周圍形成袖套，該征象為PCNSL所特有。瘤細胞周圍常混有反應性炎症滲出物如CD4、CD8 T細胞、非瘤性B細胞、巨噬細胞、活化的小神經膠質細胞及星形膠質細胞。

　　腦脊液分析

　　由於PCNSL是一種高侵襲性腫瘤，鑒別腦脊液中的標誌物成為盡快明確診斷的手段之一。

　　細胞病理分析 腦脊液細胞病理分析是診斷腦膜惡性腫瘤的金標準，80%的PCNSL有軟腦膜受累，帕彭海姆（pappenheim）染色檢查的敏感性和特異性均較低，需反複腰穿才可能獲得診斷。因此，多數患者仍需免疫細胞化學方法如檢測B細胞表麵標誌物來輔助診斷。

　　流式細胞檢測 流式細胞檢測是目前診斷很多血液係統惡性腫瘤的重要方法，該方法的優點還在於需要的樣本細胞數較少，根據細胞大小、胞內顆粒複雜程度及表麵抗原分析，能夠區分淋巴瘤細胞和反應性淋巴細胞。

　　一項回顧性研究顯示，對於累及中樞神經係統的淋巴細胞增殖性疾病患者，與單純應用細胞病理檢查的方法相比，結合流式細胞免疫表型分析後，腦脊液檢出率增加50%。近期一項研究對30例PCNSL患者腦脊液進行檢測，發現流式細胞法敏感性為23.3%，而細胞病理學方法為13.3%。

　　蛋白分析 包括抗凝血酶、可溶性CD27、免疫球蛋白輕鏈在內的腦脊液蛋白分析可輔助診斷PCNSL。

　　微小RNA（miRNA）miRNA是一類由20~22個寡核苷酸構成的非編碼RNA，可在轉錄後水平抑製靶信使RNA（mRNA）的表達，從而抑製蛋白質的合成，達到調控基因表達的目的，在很多腫瘤包括白血病和淋巴瘤中都發現了miRNA的異常表達，在腦脊液中也發現了miRNA，但其穩定性比腫瘤細胞中的miRNA更高。

　　研究顯示，與炎性中樞神經係統疾病或其他神經性疾病相比，PCNSL患者腦脊液中miRNA 21/19B1/92A1顯著增高，可作為鑒別診斷的方法之一。

　　PCNSL的治療

　　由於PCNSL對化療和放療均敏感，因此患者接受治療後有可能獲得階段性的完全緩解（CR），但與其他淋巴瘤相比，療效仍不盡如人意。目前，針對PCNSL的療效評估主要是基於回顧性研究、病例分析及無對照的Ⅱ期臨床試驗數據。

　　外科手術

　　手術摘除腫瘤並不能緩解神經症狀，無益於預後。立體定向活檢是確診方法，術中行神經病理分析能夠明確腫瘤性質。對於可能危及生命的顱內高壓等情況，可在立體定向活檢前使用激素。

　　放療

　　上世紀90年代，單純全腦放射治療（WBRT）作為PCNSL的基本治療，CR率達80%~90%，然而，即便照射劑量達60 Gy，幾乎所有患者均會複發，中位總生存（OS）期為12~16個月， 5年生存率為10%~29%。隨後，臨床研究發現，全腦放療後HD-MTX化療可獲得良好的反應並能延長患者生存期。放化療結合治療後患者CR率為69%~87%，中位無進展生存（PFS）期為24~40個月。因此，臨床上廣泛采用聯合治療的方法，然而長期隨訪發現，老年患者聯合治療後會出現嚴重的神經損害如癡呆和死亡。

　　一項包括551例患者的隨機Ⅲ期研究表明，HD-MTX治療後，無論是否給予WBRT，OS並無顯著差異，但WBRT可將PFS期從11.9個月提高至18.3個月（P=0.13），提示對於控製病情具有重要作用。

　　化療

　　化療在PCNSL的治療中具有重要的地位，但由於中樞神經係統存在血-腦脊液屏障（BBB），使得化療的效果受到一定限製，根據能否通過BBB，可將藥物分為三組：①幾乎無法通過BBB，效果十分有限，如蒽環類、環磷酰胺；②具有中等能力通過BBB，大劑量使用後可以在中樞神經係統達到治療濃度，如甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）；③使用常規濃度即可在中樞神經係統達到治療濃度，如糖皮質激素和替莫唑胺。

　　CHOP（環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼鬆）方案對PCNSL幾乎無效，與單獨使用HD-MTX相比，加用CHOP並不能改善預後。因此，目前多選擇較易通過BBB的化療藥物聯合治療。化療過程中要注意檢測肝腎功能及血清乳酸脫氫酶（LDH）濃度。

　　HD-MTX是PCNSL治療的主要手段，既往有3項臨床研究探討了不同劑量MTX的療效：WBRT前給予MTX（1 g/m2）治療後3年OS率為45%~50%；WBRT前每2~3周給予MTX（3.5 g/m2）治療後3年OS率為32%~47%；WBRT前每2周給予MTX（8 g/m2）治療後3年OS率為33%~35%。值得注意的是，使用8 g/m2 的患者中，45%由於肌酐清除功能受損須減少劑量，而3.5g/m2 MTX組幾乎沒有患者需要減少劑量。因此，權衡用藥安全性及療效，3.5 g/m2是最好的選擇。

　　大劑量Ara-C聯合MTX使用可以增加療效，改善預後。近期發表的一項隨機試驗納入79例確診PCNSL的患者，給予單獨HD-MTX（3.5 g/m2）或聯合大劑量Ara-C治療，隨後均給予WBRT，CR率分別為18%和46%（P=0.006），3年OS率分別為32%和46%（P=0.07）。

　　利妥昔單抗是治療B細胞腫瘤的重要靶向藥物，但作為一種大分子蛋白，很難進入中樞神經係統。德國一項入組1222例DLBCL患者的回顧性研究顯示，利妥昔單抗聯合CHOP能夠抑製DLBCL的中樞浸潤，但在法國一項包括399例患者的研究中並沒有獲得一致的結論。有研究顯示，利妥昔單抗與HD-MTX聯合治療PCNSL的CR率達78%，2年OS率為67%。利妥昔單抗在PCNSL中的確切作用還有待商榷。

　　其他具有良好中樞神經係統滲透的糖皮質激素和烷化劑如替莫唑胺、塞替派、異環磷酰胺、亞硝基脲、丙卡巴肼已被納入到PCNSL聯合化療方案中。

　　活檢前應避免使用類固醇激素，隻有當患者有腦疝可能立即威脅生命時才可使用。另外，還需要注意預防長期使用類固醇激素而導致的免疫抑製。替莫唑胺具有良好的安全性並可通過BBB，能夠誘導25%的複發/難治性PCNSL患者CR，且可以與HD-MTX聯合應用於老年患者。異環磷酰胺可提高CR率，抑製腫瘤進展，但毒性較高，尤其不適用於老年患者。

　　塞替派可與HD-MTX、HD-Ara-C、去甲氧基柔紅黴素及WBRT聯合使用，Ⅱ期臨床研究顯示，中位PFS期為13個月，5年OS率為41%，但對10%的患者有致死毒性。丙卡巴肼聯合HD-MTX及長春新堿後給予WBRT及HD-Ara-C治療的5年生存率為32%。雙氯乙基亞硝脲（BCNU）可作為聯合化療的一部分或自體幹細胞移植的預處理。

　　拓撲替康與替莫唑胺一樣，均具有良好的中樞神經係統生物利用率，在複發/難治性PCNSL治療中具有較好的前景，CR率為19%，1年OS率為39%。

　　PCNSL的預後

　　患者年齡和體能狀態是影響PCNSL預後的重要因素， 一項多中心回顧性研究提示，與預後不良相關的5項因素包括：①年齡＞60歲；②美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分為2~4；③血清LDH濃度增高；④腦脊液蛋白質含量增高；⑤腦實質深部受累。也有研究認為，隻有年齡和體能狀態對預後判斷有意義。

　　在形態學方麵，血管增生提示預後不良，反應性血管周圍T細胞浸潤提示預後良好。分子標誌研究發現，BCL-6的表達提示預後良好。