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病曆摘要

患者,男性，68歲。原有乙肝病史10餘年。

2004年4月，體檢時血清甲胎蛋白（AFP）水平明顯異常（1210 μg/L）。CT和磁共振成像（MRI）檢查發現“肝髒右葉占位（3 cm×3 cm）”，在南京某三甲醫院臨床診斷為原發性肝癌。行經導管肝動脈化療栓塞（TACE）治療1次（具體用藥不詳），術後AFP降至正常，口服中藥。

2004年7月，複查AFP再次升高（63.2 μg/L），遂於8月行開腹活檢和直視下射頻治療，術後病理報告：“肝細胞肝癌，中度分化”，射頻治療後AFP降至正常。

2005年1月，AFP水平明顯升高（224.1 μg/L），胸部CT檢查發現“雙肺多發性轉移病灶”。轉我院明確診斷為肝細胞肝癌Ⅳ期（雙肺轉移）。自1月17日起給予改良的XELOX方案化療（即奧沙利鉑150 mg，靜滴，第1、15天；亞葉酸鈣片50 mg，2次/日，口服，第1~14天；卡培他濱片1000 mg，2次/日，口服，第1~14天；每4周重複）。化療2周期後AFP降至正常，客觀療效評價為疾病穩定（SD），4周期後療效評價為部分緩解（PR），5周期後達到完全緩解（CR）。共化療6周期，期間患者耐受性良好，未見嚴重的不良反應，末次化療時間為2005年6月24日。

此後患者長期口服參一膠囊，定期複查，病情持續維持於CR狀態，患者恢複正常生活，且生活質量良好。迄今，患者已無病存活5年半時間，達到了臨床治愈的標準。

傳統化療藥物治療晚期HCC的局限性

既往觀念認為，晚期肝細胞肝癌（HCC）對於細胞毒類化療藥物高度耐藥，而傳統化療藥物（如多柔比星、順鉑和5-氟尿嘧啶等）毒性較大，加上大多數的HCC本身具有基礎肝髒疾病（如病毒性肝炎、肝炎後肝硬化等），肝功能已有損害，限製了給藥的劑量強度，這些因素相互夾雜、幹擾，明顯影響了化療藥物的吸收、代謝和作用的發揮。由於傳統的係統化療效果較差，不能手術和介入治療或失敗進展的晚期HCC患者常陷於無藥可用的艱難境地。

新型化療藥物治療晚期HCC的理論基礎

近年來，隨著一些高效低毒的新型化療藥物（奧沙利鉑、卡培他濱、伊立替康和吉西他濱等）的相繼問世、在臨床上的廣泛使用以及研究水平的不斷提高，HCC不適合係統化療的傳統觀念倍受質疑和挑戰。其中，奧沙利鉑（OXA）作為第三代鉑類衍生物，其藥理學特性與其他鉑類藥物相似，但具有更快、更強的細胞毒活性；其抗瘤譜廣，且與多種藥物具有協同增效作用，可以聯合使用；同時，該藥幾乎無肝腎毒性，消化道和血液學毒性也較輕，常見的毒性反應為劑量相關的、可逆性和蓄積性的外周神經病變。正是這些特性奠定了OXA治療HCC的理論基礎。

中國領銜晚期HCC係統化療Ⅲ期研究

早在2002年起，國內、外學者就陸續進行了OXA單藥或聯合方案治療原發性肝癌（主要為HCC）的一係列臨床研究或實踐探索，上述病例應用改良的XELOX方案治療成功就是典型的例證。自2005年2月起，本中心就開始了以OXA為主的化療方案治療晚期肝癌的探索性臨床試驗，並顯示出了良好的苗頭，此後組織開展了一項FOLFOX 4方案治療晚期肝癌的開放、單臂、國內多中心的Ⅱ期臨床研究，也取得了令人鼓舞的結果：應用含OXA方案係統化療對HCC療效確切，安全性好。

2007年初，我們與孫燕院士共同牽頭，組織開展了一項開放、隨機對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究，即FOLFOX 4方案與單藥多柔比星（DOX）用於不適合手術或局部治療的晚期HCC患者姑息性化療的對比研究（EACH 研究），並在2010年6月美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會、9月中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會和10月歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上陸續報告了研究結果。來自我國大陸和台灣、韓國、泰國等38家亞洲腫瘤中心參與了該項研究，共有387例晚期HCC患者入組，隨機接受FOLFOX 4或單藥DOX治療。主要終點是評價FOLFOX 4方案相對於單藥DOX治療晚期HCC是否能夠延長總生存（OS），次要終點是至疾病進展時間（TTP）、客觀緩解率（RR）、疾病控製率（DCR）和安全性等。

EACH研究的結果顯示，兩組患者的基線特征均衡可比，至2009年底，FOLFOX 4組和DOX組患者的中位OS（mOS）分別為6.47個月和4.90個月（P=0.0425），中位無進展生存（mPFS）分別為2.97個月和1.80個月（P=0.0003），RR分別為8.70%和2.76%（P=0.0142），疾病控製率分別為53.26%和32.62%（P<0.0001）。FOLFOX 4方案的耐受性和安全性較好，在中性粒細胞減少和神經毒性方麵，治療組略高於對照組，但兩組3、4級不良反應發生率並無差異。

最新的亞組分析結果顯示，與非中國患者群相比，中國患者群年齡較小、乙肝病毒（HBV）感染率更高，FOLFOX 4治療的OS獲益更加顯著，除了3/4級（分化差）的HCC外，所有亞組人群采用FOLFOX 4治療後OS獲益均一致；所有亞組人群接受FOLFOX 4治療的PFS獲益均一致。

EACH研究首次證明了係統化療，特別是含OXA的方案可以為晚期HCC患者帶來病情控製和生存獲益，且安全性良好。該研究具有十分重要的實用價值和科學意義，將引起肝癌治療觀念的革命性變化，並改變晚期HCC的係統化療長期以來缺乏標準方案的現狀，因此，我們認為：HCC是對新一代化療藥物具有一定敏感性的腫瘤，在晚期HCC治療中，係統化療必將占據一席重要之地。

當然，係統化療僅僅是晚期HCC綜合治療中的一種手段，隻能解決一部分的問題，效果也有限，我們依然任重而道遠。今後，在係統化療與分子靶向藥物聯合、係統化療與現代中藥製劑聯合以及輔助性係統化療等方麵值得深入研究，特別是分子靶向新藥（如索拉非尼）和化療方案（含OXA的方案）聯合治療晚期HCC，將是未來研究的熱點和重要方向，值得大家關注和拭目以待。 [3520401]