病曆摘要

       患者，男性，43歲，主訴為“血便3個月”，於2006年11月行腸鏡檢查診斷為“乙狀結腸癌”，隨後行“乙狀結腸癌根治術”，術後病理結果提示為：乙狀結腸腺癌Ⅱ級（中分化），侵犯腸壁全層，淋巴結2/16（+），病理分期為pT3N1M0。       患者術後以XELOX方案（卡培他濱+奧沙利鉑）輔助化療8個療程，末次化療結束後定期複查。2009年2月複查CT，提示出現肝、雙肺轉移，癌胚抗原（CEA）為4.5 ng/ml，檢測原手術標本KRAS基因突變狀態，為野生型。多學科會診認為，此時行手術治療無法切除所有轉移灶，建議先行化療。

       患者隨後接受貝伐珠單抗（Bev）聯合FOLFOX方案[5氟尿嘧啶（5-FU）+亞葉酸鈣（LV）+奧沙利鉑]治療6個療程。在結束3個療程治療後複查CT，提示肝、肺轉移瘤縮小，療效評價為部分緩解（PR），6個療程結束後療效評價維持PR。治療過程中出現1級腹瀉和1級中性粒細胞下降。

       2009年9月複查CT，示雙肺轉移瘤進展，肝髒未見新發病灶。多學科會診建議患者先行化療再行肺轉移瘤切除術，患者隨後接受FOLFIRI（5-FU+LV+伊立替康）方案+西妥昔單抗治療3個療程，療效評價為PR。其在治療過程中出現2級皮疹、1級腹瀉和2級中性粒細胞下降。2010年1月，患者接受胸腔鏡下雙肺轉移瘤切除術，術後因經濟原因未繼續化療。此後，每4個月複查1次，至2010年10月複查CT，未見新發病灶。

        2010年1月，患者接受胸腔鏡下雙肺轉移瘤切除術，術後因經濟原因未繼續化療。此後，每4個月複查1次，至2010年10月複查CT，未見新發病灶。 

       本文主要討論結直腸癌肝和（或）肺轉移的治療策略問題。該患者腫瘤發生轉移後，前一部分的治療相當成功，通過化療聯合靶向治療，將初始不可切除的肝/肺轉移轉為可切除。由於患者KRAS基因為野生型，如何選擇最佳一線治療方案成為腫瘤科醫生的難題，筆者將就此在以下討論中詳述。在第1次手術後，由於患者依從性較差，很快出現腫瘤進展，但經過二線化療聯合靶向治療，患者再次緩解，進而接受肺轉移瘤切除術，目前仍處於無病生存狀態。此病例提示我們，設計整體治療策略非常重要，選擇合適的一線治療方案，待腫瘤縮小後及時進行手術，才能爭取根治機會。

       目前，在轉移性結直腸癌（mCRC）治療領域，腫瘤醫生麵臨的最大難題是，如何在循證醫學基礎上進行個體化綜合治療，使患者獲得最大的生存益處。在麵對一位結直腸癌肝/肺轉移患者時，必須進行多學科會診，根據治療目的來設計整體治療策略。

       可切 除性mCRC對於可切除的結直腸癌肝/肺轉移，治療目的是根治，而手術是達到根治的唯一手段，所有治療都須圍繞其進行。

       ECOG   40983試驗已告訴我們：對於可切除的結直腸癌肝轉移患者，圍手術期化療+手術優於單純手術治療，其3年無進展生存（PFS）率提高了8.1%，但圍手術期化療組術後並發症發生率明顯升高。在此試驗中，有許多問題仍未解決，如：PFS獲益來自新輔助化療還是輔助化療？如何判斷患者適合先手術還是先行新輔助化療？如何選擇最佳化療方案？如何減少術後並發症的發生？

       另 外，肝轉移瘤切除後有無必要行肝動脈灌注（HAI）化療也是近年的研究熱點，多項臨床研究證實，肝轉移瘤切除術後全身化療+HAI的4年PFS率優於單純全身化療，但並未看到總生存（OS）期延長。目前國內外有數十項相關的臨床試驗正在進行，結果值得期待。

       潛在可切除性mCRC 對於潛在可切除的結直腸癌肝/肺轉移，治療目的是盡快縮小腫瘤，爭取行手術切除以達到根治。此時，全身化療與手術同等重要，如何選擇最佳化療方案是醫生麵對的首要問題。

        多項研究證實，Bev或西妥昔單抗聯合化療可提高有效率，從而提高肝轉移瘤切除率，增加患者治愈希望。然而，對於KRAS野生型結直腸癌肝/肺轉移患者，究竟應首選哪種靶向藥物，與哪種化療方案聯合，目前還有爭論。在尚無直接比較Bev和西妥昔單抗療效的臨床試驗前，我們對比NO 16966、CYLSTAL、OPUS、CELIM等試驗的結果發現，西妥昔單抗聯合5-FU、伊立替康或奧沙利鉑化療的有效率較高，約達70%，肝轉移瘤從不可切除轉化為可切除的比例也更高。故在沒有更高級別循證醫學證據前，以上間接數據可作為臨床決策參考。

        不可切除性mCRC 對於完全不可切除的mCRC，治療目的是提高生活質量，延長OS期。此時，KRAS野生型患者同樣麵臨如何選擇一線治療方案的問題。

        2009年在《腫瘤學年鑒》（Ann Oncol）上發表的一項薈萃分析顯示：與單純化療相比，一線治療使用Bev聯合化療可改善患者OS（HR=0.79）。兩項上市後Ⅳ期研究（First-BEAT和BRiTE）顯示，Bev+化療使患者中位OS期延長約達23個月，與Ⅲ期隨機對照臨床試驗結果相吻合。這些結果證實，Bev聯合化療確能增加OS益處。

        至於西妥昔單抗，不同國家進行的聯合不同化療方案的臨床試驗結果不一。對於KRAS野生型患者，西妥昔單抗+FOLFIRI方案療效似乎更好，患者PFS期和OS期均比單純化療組長。

        另外，我們對比西妥昔單抗/帕尼單抗用於一線、二線或二線以上治療的臨床試驗數據時發現，若以PFS作為衡量指標，西妥昔單抗/帕尼單抗在用於二線或二線以上治療時，患者的相對風險比下降最為明顯（HR約為0.4），提示此時患者獲益可能更大。

        美國梅奧醫學中心格羅斯（Grothey）於2010年11月的《臨床腫瘤學雜誌》（J Clin Oncol）發表評論，認為應根據治療目的來選擇KRAS野生型mCRC的治療方案。若患者有根治機會，則可考慮選用有效率高的治療方案，如西妥昔單抗聯合化療；對於完全是姑息性治療的患者，西妥昔單抗/帕尼單抗二線或二線以上治療可能更為合適。

        而對於KRAS野生型轉移性結直腸癌患者，究竟何種一線治療方案更好，我們期待正在進行的、直接對比Bev和西妥昔單抗/帕尼單抗療效的GALGB-C80405、FIRE-3、PEAK等臨床研究能有所提示。 

結腸癌基因檢測 

結腸癌基因檢測

       對於可切除的轉移性結直腸癌患者，若有高危因素，建議先行新輔助化療，再手術；若無高危因素，可先手術，再行輔助化療。

        對於潛在可切除的轉移性結直腸癌患者，若其KRAS基因無突變，則應首選哪種靶向藥物，與哪種化療方案聯合，目前還存在爭論。

        對於KRAS野生型、不可切除的轉移性結直腸癌患者，若有根治機會，可考慮西妥昔單抗聯合化療方案；對於完全姑息性治療者，西妥昔單抗/帕尼單抗二線或二線以上治療似更合適；而何種一線治療方案更好，尚待研究。