Zihai Li，畢業於河南醫科大學、中國醫學科學院，後赴美於紐約西奈山醫學院獲免疫學博士學位，並在阿爾伯特·愛因斯坦醫學院和弗雷德·哈欽森癌症研究中心完成內科住院醫師和腫瘤專科醫師培訓。現為南卡羅來納醫科大學終身教授及微生物與免疫學係主任、美國國立癌症研究所霍林斯癌症中心癌症免疫學項目領頭人。 

　　本期編委李子海教授近照

　　通過大規模接種疫苗，1979年全球消滅天花，這是醫學上最偉大的勝利。這一成就至今還未能在其他感染性疾病中複製。盡管如此，疫苗消滅天花仍然激勵著腫瘤免疫學研究者，相信有一天癌症也能通過注射疫苗來預防。 

　　癌症免疫治療曆史沿革

　　癌症免疫治療的發展史可分為四個階段。上世紀60年代以前，學術界充滿樂觀情緒，認為總有一天癌症疫苗會在癌症攻擊下一位受害者之前終結它帶來的痛苦。其後是一段漫長的挫折疑慮期，因為很難找到腫瘤抗原，也難以測量有意義的抗腫瘤應答。到上世紀80年代末90年代初，研究者鑒定了腫瘤抗原，並發現癌症是一種包括大量體細胞突變的遺傳疾病，這些突變會使真正的“腫瘤特異性”抗原產生，這使人們對腫瘤疫苗重燃熱情。到現階段，研究者已經認識到癌症免疫應答非常複雜。目前爭論的已不再是癌症免疫是否存在，而是在嚴密的免疫應答下為什麼癌症仍會進展，以及腫瘤如何實現免疫逃逸。最令人費解的可能是，為什麼在一些病例中免疫應答能根除腫瘤，但在另一些病例中它卻起了促進腫瘤進展的反作用。

　　悲觀？樂觀？癌症免疫治療直麵觀點交鋒

　　癌症疫苗可謂最偉大的醫學承諾，但目前，對於大多數致命癌症而言仍未兌現，隻有少數幾種明顯例外。乙型肝炎病毒（HBV）疫苗和人乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗分別能有效預防肝細胞癌和宮頸癌。但對於肺癌、乳腺癌和結腸癌，有效的疫苗仍未浮現，而這三種癌症卻是導致大多數癌症患者死亡的主要殺手。現實使人們開始反思，我們在探索癌症疫苗的過程中錯失了什麼基本要點？一種特別悲觀的看法是，隻在有病原體防禦需求時，免疫係統才會啟動，因此它並不擅長對付癌症。更有甚者，有觀點認為，因為癌症主要侵害老年人，而非處於發育高峰的個體，所以人類的進化過程中並不需要伴隨有效的抗癌免疫防禦策略。

　　盡管統計數據糟糕，還有上述諸多爭論，但在包括我在內的樂觀者看來，“半杯水不意味著空了一半，而是滿了一半”——在多種癌症（見表1）的免疫治療上，我們已經有了很大的進步。這些癌症免疫治療形式多樣，包括抗體、細胞因子、減毒微生物、樹突狀細胞疫苗和造血幹細胞移植。就如外科手術、化療和放療一樣，免疫治療已成為多種癌症（包括乳腺癌、肺癌、淋巴瘤和前列腺癌）治療的一部分。癌症疫苗和癌症免疫治療不再是幻想，而是已經成為現實。更加細化的遺傳學研究進一步支持了癌症免疫監視理論。甚至在看起來“免疫功能受損”的老年患者中，也能引發強有力的癌症免疫應答，這一事實使上述“進化論”顯得不堪一擊。 

　　困難，機遇！癌症免疫治療邁向未來

　　癌症免疫治療一個關鍵理念進步，就是認識到癌症免疫應答是把雙刃劍，它可使癌症清除，也可促進腫瘤生長。我們不再將腫瘤看作是細胞的混合物，而是看成一個由腫瘤細胞、間質細胞、血管和炎症細胞有序組成的器官，這也進一步強化了上述觀點。

　　毫無疑問，癌症免疫治療還存在許多障礙。第一個問題就是什麼決定了免疫應答的轉歸有益還是有害？免疫應答的方向可操控嗎？很遺憾這個問題還沒有很好的答案。第二個較大的障礙是癌症的免疫耐受，即癌症細胞以何方式與免疫係統共存？最近，這種耐受原性應答已經引起了腫瘤免疫學領域的極大關注。現已發現多種抑製性細胞和分子介質，前者如耐受原性樹突狀細胞、腫瘤相關性巨噬細胞、骨髓衍生抑製細胞和調節性T細胞，後者如IL-10、轉化生長因子-β（TGF-β），前列腺素E2（PGE2）。事實上，操控這些抑製途徑已成為癌症治療的典範，例如，最近關於細胞毒T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡-1蛋白（PD-1）阻斷性抗體的臨床試驗令人鼓舞。另一較大障礙還未引起足夠重視，那就是致癌的遺傳學路徑很複雜，某個體的癌症與另一個體的癌症在生物學上完全相同是非常罕見的（Bcr-abl融合基因驅動的慢性髓樣白血病例外）。因此，癌症免疫治療可能需要個體化，這是臨床實踐中的一個挑戰。

　　然而，對腫瘤免疫學的樂觀態度也為研究創造了巨大機會。目前腫瘤免疫學的蓬勃發展正在為四個層次的關鍵問題孕育答案。

　　第一，癌症中什麼分子實體觸發了初始免疫應答？這些分子不應該僅為突變分子，而應該具有預警免疫係統的先天特性，例如癌症相關的分子（CAMP）。

　　第二，什麼決定了腫瘤免疫的轉歸？我們必須注意，腫瘤不是細菌，也不是病毒或寄生蟲。我們不能簡單地用傳統的機體對病原體的免疫應答模式來衡量癌症免疫應答特質。

　　第三，腫瘤逃逸的機製是什麼？要回答這一問題可能不得不回到腫瘤自身微環境研究，包括炎症、細胞應激、細胞死亡、氧化還原以及其他先天調節因子如一氧化氮（NO）和IL-6等。

　　最後，盡管所有人都希望能有一種基於人群的神奇癌症疫苗，但對確定（臨床可檢測）的癌症，免疫治療需要個體化。針對患者個體，如何“量體裁衣”地聯合應用免疫係統中不同“武器”，包括聯合治療（PD-1、CTLA-4阻斷加T細胞療法、樹突狀細胞疫苗、細胞因子等）、新靶點（如腫瘤幹細胞）、新抗原來源（幹細胞等）、新佐劑、重設免疫係統等，這是一個挑戰，也是未來研究一個極好的機會。

　　我的研究我的夢想

　　與我的許多中國同行一樣，我也有許多頭銜。我是個醫學科學家，負責一個免疫耐受和腫瘤免疫學實驗室。我的團隊參與了基於熱休克蛋白腫瘤疫苗的早期研究，並為理解該蛋白免疫特性作出了卓越貢獻。我們還發現了一種被稱為糖蛋白96（gp96）的熱休克蛋白，這是重要的先天免疫受體家族——Toll樣受體的主要的陪伴分子。我們現正采用免疫學方法對腫瘤幹細胞進行研究。令人高興的是，我們最近發現熱休克蛋白與應激和癌症相關，它是宿主對癌症產生免疫應答的重要的第一步。我們正在通過遺傳學、藥理、生化、信息和計算機方法檢驗腫瘤和宿主免疫之間複雜的相互作用。我的目的是鑒定通過免疫係統啟動腫瘤識別的癌症相關分子，以及那些在腫瘤進展中決定免疫轉歸的癌症衍生分子。

　　(作者：李子海（Zihai Li)  美國南卡羅來納醫科大學微生物學與免疫學係   專欄特約主編：袁瑞榮教授 美國新澤西醫學及口腔醫學大學)