對於T3+N+的Ⅱ/Ⅲ期直腸癌的治療,無論是美國NCCN治療指南,還是中國直腸癌治療規範,均已將術前新輔助放化療聯合手術和術後輔助化療作為推薦的治療模式。
生物等效劑量和分割劑量的影響
術前放療隨機研究采用的放療劑量從低至中量不等。2001年Lancet發表的薈萃分析對放療腫瘤量與療效的關係進行了評價,結果顯示術前放療可降低局部複發率,而且存在劑量效應,放療的生物等效劑量(BED)須高於30 Gy。
術前放療的方式主要有兩種模式,一種為常規分割,腫瘤量45~55 Gy,聯合同期化療,放化療結束後6~8周手術;另一種為大劑量短程分割放療,以5 Gy×5次為多,同期不聯合化療,手術在放療結束後1周內進行。上述德國和英國研究分別采用了這兩種模式。以局部複發率降低為目標,這兩種模式均可提高局部控製率,但對於局部進展期病變,腫瘤降期會有更多獲益,就此而言常規分割聯合同期化療較短程放療更佳。2010年Vaini發表的薈萃分析以BED 30 Gy和分割劑量大小為參數分析療效,結果顯示BED為主要影響因素,當BED≤30 Gy時,無論分割劑量大小,術前放療均無明顯獲益。若以保留肛門括約肌作為需要考慮的目標,除了BED須>30 Gy外,常規分割較大分割有更高的括約肌保留可能性,原因為常規分割放化療後腫瘤退縮降期更多。
新輔助放化療隨機臨床研究
回顧性研究提示,術前聯合放化療較單純放療能增加腫瘤降期率。關於術前放化療是否比術前單純放療更有效,以及術後化療對生存有何影響,有隨機研究進行了評價。
Ⅲ期臨床隨機研究EORTC 22921將臨床分期T3~4NxM0的患者隨機分成四組:術前放療+手術組、術前放化療+手術組、術前放療+手術+術後化療組、術前放化療+手術+術後化療組。放療為45 Gy/25 f,常規分割;化療為5-氟尿嘧啶(5-FU)/四氫葉酸連續5天,在放療的第1和第5周應用。術後進行4療程5-FU/四氫葉酸化療。結果顯示,術前放化療的急性反應發生率較術前放療稍高,2級腹瀉為34.3%對17.3%(P<0.005);術前放化療的病理學完全消退較術前放療多(14%對5.3%,P<0.0001)。聯合化療可提高局部控製率。各組的生存無差異,但在亞組分析中,785例M0根治性切除患者,術前治療後腫瘤降期為ypT1~2的患者生存率高於ypT3~4患者(P=0.008),更能從術後輔助化療中獲益,提示術前治療不僅能提高療效,而且有可能轉化為生存優勢,但還需隨機臨床研究證實。
直腸癌患者的三維適形放療計劃,圖示矢狀位、冠狀位、軸位治療等中心及後前位治療野(圖片來源J Gastrointest Oncol)
1例接受新輔助聯合治療的Ⅲ期
1例接受新輔助聯合治療的Ⅲ期直腸癌患者的調強放療計劃,圖示矢狀位、冠狀位、軸位治療等中心(圖片來源J Gastrointest Oncol)
另一項法國研究FFCD 9203將733例患者隨機分成術前放化療及術前單純放療兩組。放療劑量為45 Gy,同期化療為5-FU/四氫葉酸,術後采用同樣的化療方案治療4療程。放化療組3級和4級急性反應多於單純放療組(14.6%對2.7%,P<0.05)。但放化療組的原發灶病理學完全緩解率高(11.4%對3.6%,P<0.0001),未觀察到淋巴結降期。放化療組局部複發率較低(8.1%對16.5%,P<0.05)。但與EORTC研究相似,該研究也未顯示有生存率的差異。
Bujko等進行的比較術前放療與放化療的波蘭隨機研究納入了316例臨床T3的患者,隨機進行術前放療(25 Gy/5 f,與手術間隔平均8天)或術前放化療(50.4 Gy/28 f,聯合5-FU/四氫葉酸化療)。研究結果顯示,放化療組的病理學完全緩解率顯著高於放療組(16%對1%,P<0.001),環切緣陽性率顯著低於放療組(4%對13%,P=0.017)。
上述三項隨機研究顯示了新輔助治療中同步放化療的優勢,這種方法已經成為術前新輔助治療的推薦模式。雖然新輔助放化療已被推薦用於Ⅱ/Ⅲ期直腸癌的治療,但仍有尚未解決和達成共識的問題,如術前分期的準確性和方法,新輔助治療後對分期的影響,新輔助放化療中的個體化治療以及療效評估和預測,新輔助放化療在早期患者中的應用等,有待更多的研究和更長期隨訪結果加以解答。
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