一直以來，肺癌的分類標準主要由病理學家主導製定，但對於肺癌中最常見的組織學亞型——腺癌，2004年修訂的分類標準僅簡單介紹了其相關的遺傳學內容，而在過去的6年中，肺癌研究的主要進展又都集中在腺癌這一亞型上。這些研究成果涉及臨床腫瘤學、分子生物學、病理學及影像學等多個領域，故僅基於病理學的肺腺癌分類方法已無法適應多學科參與的個體化治療模式。在此背景下，國際肺癌研究學會、美國胸科學會和歐洲呼吸學會（IASLC、ATS、ERS）聯合推出了肺腺癌的國際多學科分類新標準（以下簡稱新分類標準），這將對肺癌的臨床實踐及轉化性研究產生重大影響。

　　細化臨床診斷

　　隨著低劑量螺旋CT體檢發現的早期肺癌病例越來越多，完全切除的小肺癌手術標本也越來越多。這種小肺癌的病理診斷一直較為籠統，概念劃分不清。新分類標準引入了新概念，如原位腺癌（AIS）及微浸潤腺癌（MIA）。

　　AIS被正式認定為肺腺癌中除非典型腺瘤樣增生（AAH）以外的第二類浸潤前病變。因大多數此類腫瘤由不同的組織學亞型混合而成，故在新分類標準中，將術語“為主”附加於所有的浸潤型腺癌類別中，並以5%增加方式的半定量記錄協助觀察者鑒別所有可能出現的類型，而不局限於一種類型。這種方法考慮到組織學亞型與分子學、臨床特征之間的相關性，為選擇主要類型奠定了基礎，也為混合性肺腺癌提供了更好的分層。

　　在局部晚期或轉移性肺癌中，約有70%的病例是通過小活檢（氣管鏡、針吸或粗針穿刺活檢）以及細胞學檢查確診的。隨著經支氣管針吸活檢（TBNA）、支氣管內超聲引導TBNA（EBUS-TBNA）以及食管超聲內鏡引導下針吸活檢（EUS-FNA）的廣泛應用，臨床醫生遇到越來越多的挑戰：由於組織學異質性，小活檢和（或）細胞學標本不能代表整個腫瘤；小活檢和（或）細胞學檢查麵臨的一個更常見的困難是對低分化腫瘤進行分類，目前在光學顯微鏡下很難或不可能清晰地識別出其分化。

　　與2004年世界衛生組織（WHO）的分類標準相比，新分類標準作出了一些改進。例如：無腺癌的形態學表現，但有特殊染色支持，可診斷為非小細胞癌，傾向為腺癌；無鱗狀細胞癌的形態學表現，但有特殊染色支持，可診斷為非小細胞癌，傾向為鱗狀細胞癌；建議標明是否僅基於光學顯微鏡作出診斷或是否需要特殊染色；當存在配對的細胞學及活檢標本時，應共同審核二者以獲得最明確一致的診斷。這種分類方法更強調使用和整合免疫組化[如甲狀腺轉錄因子（TTF）-1和p63染色]、組織化學（如黏蛋白染色）及分子學研究的多種檢查手段。

　　TNM分期同樣受到新分類標準的影響，在接下來的修訂中還應仔細考慮。根據新分類標準，在早期腫瘤中，對於原發灶大小（T）因素，從須測定整個腫瘤的大小調整至僅測定浸潤成分的範圍。所得結果須經放射學及病理學通過對比整個腫瘤大小[CT上毛玻璃樣改變（GGO）加上實體性成分對比病理學上浸潤成分對比原位或伏壁樣成分]來驗證。對於多發肺腺癌，全麵的組織學分型有助於鑒別肺內轉移與同時或異時原發性腫瘤。

　　新分類標準並不完美，在小活檢和（或）細胞學標本中，10%~30%仍被診斷為NSCLC-NOS（非小細胞肺癌-組織學類型不明確型）。但在常規診斷和臨床研究中，新分類包含了分子學及病理學內容，提供了統一的與腫瘤亞型相關的疾病分類標準，使更多的肺癌被納入到具體的組織學與分子學分型中，較舊標準已前進了一大步。

　　指導晚期肺癌內科治療

　　新分類標準認為，腫瘤不能僅通過光學顯微鏡分類，特定的檢查如免疫組化和（或）黏蛋白染色也應用於進一步的腫瘤分類，以盡量減少NSCLC-NOS術語的使用。這種思維轉變對晚期肺癌的藥物選擇至關重要。有研究顯示，與鱗狀上皮癌相比，腺癌是培美曲塞治療有效的強有力預測因子。斯卡廖蒂（Scagliotti）等比較了培美曲塞聯合順鉑與吉西他濱聯合順鉑的療效。亞組分析顯示，腺癌患者的中位生存期顯著延長（12.6個月對10.9個月），兩組中大細胞癌（目前可被稱為NSCLC－NOS）患者的總生存（OS）期分別為10.4個月和6.7個月，而在鱗癌患者中培美曲塞組並未顯示出生存獲益。丘萊亞努（Ciuleanu）等的Ⅲ期研究比較了培美曲塞與安慰劑的效果。預設的組織學類型亞組分析顯示，腺癌患者的無進展生存（PFS，4.5個月對1.5個月）和中位生存期（16.8個月對11.5個月）均顯著延長。美國東部腫瘤協作組（ECOG）4599研究顯示，與單純紫杉醇聯合卡鉑化療相比，貝伐珠單抗聯合紫杉醇和卡鉑一線治療非鱗型NSCLC能顯著提高客觀緩解率（27%對10%），並顯著延長患者PFS期（6.4個月對4.5個月）和中位生存期（12.5個月對10.2個月）。但接受貝伐珠單抗治療的鱗狀上皮癌患者存在潛在致命的大出血風險。

　　新分類標準推薦對晚期肺腺癌患者檢測表皮生長因子受體（EGFR）突變狀態。NEJGSG002、SLCG和IPASS等研究顯示，對於接受EGFR酪氨酸酶抑製劑（TKI）治療的晚期肺腺癌，EGFR突變是其療效及患者PFS的有效預測因子。EGFR突變篩選出的肺腺癌患者一線接受EGFR-TKI治療，有效率＞70%，而未經EGFR突變篩選者的總體治療有效率僅為30%。總之，對於EGFR敏感突變的患者，使用EGFR-TKI治療是合理的選擇，而對於無敏感突變的患者，采用EGFR-TKI治療是有害的。

　　推動腫瘤分子標誌物研究

　　臨床腫瘤學已經進入個體化醫學模式，分子靶向治療是腫瘤個體化治療具體而直接的體現。腫瘤分子標誌物的研究正方興未艾，例如眾所周知的EGFR突變與KRAS突變。EGFR 基因T790M突變及c-MET基因擴增是EGFR-TKI繼發耐藥的主要原因。

　　在NSCLC患者中，最近發現了一種新的預測標誌物——EML4-ALK融合基因突變，此改變可導致腫瘤基因ALK結構被激活。一項納入了82例確診存在ALK融合基因[熒光原位雜交（FISH）法]的NSCLC患者的研究顯示，crizotinib（一種ALK和MET抑製劑）的總體有效率達57%，估計6個月PFS率為72%。在ALK抑製劑治療過程中，存在EML4-ALK激酶域出現再次耐藥性突變的現象。

　　此外，腫瘤的信使RNA（mRNA）基因組特征可為研究發病機製、預測療效及患者預後提供重要信息。DNA微衛星分析、DNA突變測序、免疫組化和基因表達分析等多種技術也已用於區分轉移灶與同時原發病灶。

　　所有分子技術都離不開對腫瘤標本的分析，這意味著須統籌管理組織標本，特別是小活檢及細胞學標本。新分類標準順應了時代要求，體現了腺癌組織學亞型與分子學特征之間的內在聯係。建議在針吸或分泌物細胞學檢查中保存細胞塊，以進一步明確腺癌分型，建立注釋良好的臨床和病理資料庫，把腫瘤分子標誌物研究歸到一個完善的信息係統中。

　　作者：廣東省肺癌研究所 廣東省人民醫院 廣東省醫學科學院 陳華軍 楊衿記