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　　人乳頭狀瘤病毒（HPV）是目前已知最小的DNA病毒，是一種嗜黏膜和皮膚上皮性病毒，具有高度特異性，常通過性接觸引起一過性感染，從上皮基底層的微小傷口進入體內，在組織細胞內以DNA複製的方式進行繁殖，可引起肛門生殖道疾病，包括宮頸、陰道、外陰、肛門等部位的異常增生、癌症及尖銳濕疣；研究顯示，發生於頭頸、呼吸道及消化道黏膜等部位的腫瘤均有HPV感染。

■概述

　　HPV感染有如下特點。

　　1. HPV與不同部位黏膜的作用方式不同，病變發生不均一，可能存在多個起源；

　　2. 病毒本身特征，包括型別、變異體，伴隨感染和病毒負荷等跟持續感染相關；

　　3. 通常，高危型HPV（主要為16、31、33、35、52和58型）比低危型感染持續時間長；

　　4. 90%的感染可在兩年內清除，少部分變為持續感染；

　　5. 長期持續感染（5~7年）並非嚴格與病毒致癌性相關，某些低危型HPV（如61型）亦可表現為持續感染；

　　6. 與持續感染相比，個體一過性感染產生體液或細胞免疫的可能性低，表明先天性免疫能在記憶性免疫產生前很快清除HPV；

　　7. 個體一生中感染HPV的累積率可達80%，普通無症狀女性感染率為2%~44%，感染率在小於25~35歲的女性中達到峰值，此後開始下降；對於非洲、美洲和歐洲45歲以上女性，可觀察到第二個感染高峰，中國女性出現第二個高峰的時間可能更早，這可能緣於持續感染或接觸了新的性夥伴。

　　由於HPV對女性的危害遠超過男性，收集男性個體HPV標本的方法又未被充分驗證且收集上皮脫落細胞相當困難，目前，普通人群的HPV流行病學數據大多來自女性。

　　目前已知，HPV16、18、6和11型感染是肛門生殖器、頭頸和肺等部位HPV相關疾病的主要病因，在普通未感染HPV人群中開展針對這4種HPV型別的疫苗接種將會有極好的預防效果。

　宮頸癌

　　據WHO統計，2005年宮頸癌新發病例約50萬例，發展中國家占90%。高危型HPV（圖1）感染是發病的必要但不充分因素，因為宮頸癌前病變可能會逆轉（表2）。

　　99.7%的浸潤型癌可檢出HPV DNA。2007年，一項全國多中心流行病學研究對宮頸鱗癌各型別HPV的感染率進行了統計（圖2），並顯示在檢出的18種型別中，除HPV 6、44、53和54出現在多重感染外，其他均為單一感染；研究未發現單一低危型HPV感染，其僅作為高危型HPV感染的協同感染；Ⅱ級、Ⅲ級宮頸上皮內瘤樣病變（CIN） 最普遍的前5種HPV感染型別為16、58、33、31和52；多重感染率隨病理級別增加而降低，CINⅡ級、Ⅲ級、宮頸鱗癌的HPV感染率分別為25.7%、14.1%和3.3%。

　　由於我國宮頸腺癌發病率很低，且腺癌診斷複雜，目前尚無關於宮頸腺癌的全國性HPV流行病學數據。

其他肛門生殖器腫瘤

　　HPV還與陰道、外陰、肛門和陰莖等肛門生殖器部位腫瘤相關。雖然HPV感染在上述部位很普遍，但發病率低，約為1例/10萬。

陰道癌

　　多數外陰和陰道癌是鱗狀上皮來源，此類疾病發病率很低，目前尚無大規模多中心研究數據描述病變中HPV型別的分布情況。陰道癌前病變有兩種：分化型陰道上皮內瘤樣病變（VAIN），與HPV感染無關；普通型高度VAIN（如基底細胞型或未分化型），與HPV感染相關。陰道癌HPV感染率為60%~65%，HPV 16最常見（至少占70%；HPV 18、45、31、33、35和39也有發現。

外陰癌

　　外陰癌HPV感染率為78.1%。外陰癌有兩種組織學類型：基底細胞型（即疣型）和角質化鱗狀上皮癌。前者為主要類型，發生於年輕女性，與HPV感染相關，為外陰上皮內瘤樣病變（VIN）進展而來，HPV DNA檢出率為75%~100%。

　　HPV 16是VIN Ⅲ級和外陰癌的主要病因，HPV 18、45、31或33可能在癌變過程中發揮了一定作用。

陰莖癌

　　陰莖癌HPV DNA陽性率為7%~82%。與外陰癌相似，陰莖癌HPV感染與組織學類型相關，基底細胞型比角化型的感染率高。基底細胞癌前病變為陰莖上皮細胞內瘤樣病變（PIN），HPV 16是PIN和陰莖癌的主要病因，但HPV6或11對陰莖癌的歸因危險度比其他肛門生殖器疾病高。

肛門癌

　　肛門在生理結構上與宮頸類似，均有一個移行區域，該部位易感染HPV，並發生瘤性轉化。組織學類型包括鱗狀上皮和腺上皮；鱗狀上皮比例占70%。非角化類型與HPV相關性遠遠大於角質化鱗狀上皮癌。85%的肛門癌能檢出HPV DNA，男同性戀者HPV陽性率更高，在艾滋病流行前，這類人群肛門癌發病率約為35例/10萬。

　　HPV 16型感染占絕大部分（＞75%），HPV 18次之（＜10%），低危型HPV感染較少。

生殖器疣

　　生殖器疣是HPV感染引起的肛門生殖器部位最常見良性腫瘤，人群發病率為1%。在女性常見於外陰、陰道、宮頸，在男性常見於陰莖和陰囊；此外，會陰、肛門和口腔也不鮮見。

　　90%的外生殖器疣由低危型HPV 6和11引起，中國一項全國多中心研究也顯示，無論是單一型別還是≥2種HPV感染，生殖器疣最主要的感染型別是HPV 6和11。

　　感染HPV 6、11、16型者占總生殖器疣患者的97.9%，HPV 6、11、16型感染率分別占46.6%、42.4%和11.8%，其他型別隻占約2%（圖3）。

消化係統與呼吸係統腫瘤

胃癌

　　我國研究顯示，胃癌、食管癌與HPV 16和18感染相關：張（Zhang）等對廣東60例胃癌患者進行檢測，發現50%為HPV陽性。蔡（Cai）等發現，胃癌中HPV 16陽性率為41.30%。但也有學者認為胃癌與HPV感染無關。

直腸癌

　　直腸癌組織中的HPV DNA陽性檢出率為21.4% ~74.1%，以HPV 16、18為主。HPV感染與大腸癌組織類型有關，而在不同病理學分級中無差別：印戒細胞癌的HPV及HPV 16陽性率高於管狀腺癌、黏液腺癌和乳頭狀腺癌；HPV 6和11感染僅見於管狀腺癌，HPV 16感染則存在於各型癌細胞中（均＞20%），在惡性程度較高的黏液腺癌和印戒細胞癌中陽性率分別達33.3%和50%。

食管癌

　　關於食管癌HPV感染率的結果差異較大，從0~100%不等。即使是食管癌高發地區的HPV感染率也不盡相同，中印度為33%，南非為46%，東非為0，南美為29%；在美國和意大利分別為 2.1%和 4.4%；在作為低發地區的德國、法國、日本和北京均未檢測出HPV。

　　我國對食管癌與HPV相關性有多篇報告。丁成研究了河南省林州地區食管癌患者的HPV 16表達情況（圖4A），並發現HPV 16表達與患者年齡、性別、分化程度、浸潤程度、淋巴結轉移及腫瘤分級無相關性。柯楊等應用聚合酶鏈式反應（PCR）和熒光原位雜交（FISH）法檢測了河南省安陽食管癌人群的HPV 16， 發現高危型HPV 16感染可能在食管癌的發生中起重要作用（圖4B）。但中國學者喬友林、美國學者卡芒加（Kamangar）和科希沃（Koshiol）在河南省林縣食管癌高發區進行的研究顯示，食管鱗狀細胞癌及其癌前病變與HPV感染不相關；食管鱗狀細胞癌、胃賁門和（或）非賁門腺癌與HPV 16、18和73感染不相關。

呼吸道乳頭狀瘤病

　　HPV感染呼吸道可引起複發性呼吸道乳頭狀瘤病，其在形態學上為一種良性疾病，但累及氣道後有惡變危險，通常與感染HPV6、11相關，感染率為76.2%。

呼吸係統腫瘤

　　邱（Chiou）等的研究顯示，在我國台灣，56%的肺腺癌患者血標本為HPV 16、18陽性，感染HPV的女性肺癌發病風險明顯增加。在原發性肺癌患者中，HPV 16陽性者較陰性者的肺癌風險增加6.5倍，HPV 18陽性者較陰性者增加9.2倍，HPV 16、18均陽性者則較陰性者增加75.7倍。我國胡克等研究發現，肺鱗癌組織中HPV 16與18 DNA陽性率為42.5%，而在正常組織中未檢測到HPV，故認為HPV感染與肺癌相關。但韋爾特（Welt）等在肺鱗癌和肺小細胞癌中均未檢測到HPV，故認為肺癌與HPV感染關係不大。

其他

頭頸部腫瘤

　　全球每年約有57萬例新發頭頸部癌病例，占所有癌症新發病例的5%。

　　頭頸鱗癌是一係列具有不同遺傳背景的疾病，最簡單的分類法是分為HPV陽性（與陰道性交、口交夥伴數量，吸食大麻有關）和陰性（與酒精攝入、吸煙，癌症家族史及口腔衛生情況相關）腫瘤。HPV陽性患者預後優於陰性患者。頭頸部腫瘤按HPV陽性率由高到低排序依次為：齶扁桃體、口咽、頰及唇黏膜、口底、舌根、舌體、軟齶及牙齦（圖5）。

皮膚癌

　　研究顯示，皮膚惡性腫瘤可能與HPV感染相關，其HPV陽性率為19%~58%，以高危型HPV為主。

　　不同類型皮膚癌的HPV感染率及感染型別不同：卡拉加斯（Karagas）發現，鱗狀細胞癌患者血清HPV抗體陽性率明顯高於對照組，而基底細胞癌患者與對照組無差異；各型別中，β類HPV，尤其是HPV 5感染可增加鱗狀細胞癌發病風險。

乳腺癌

　　絕大多數研究者認為，乳腺癌發病與HPV感染相關，文獻顯示，乳腺癌中高危型HPV陽性率為25%~86%。

　　檢出的HPV型別差異較大：柯楊等的研究中，HPV 16 E6 PCR陽性率為65.6%； 居米什（Gumus）的研究顯示，HPV 18感染率為54. 4%。

　　高危型HPV 促進癌發生的可能機製為：① 高危型HPV E6、E7基因靶作用於p53、Rb→多類型的乳腺上皮細胞永生化→乳腺癌；② erbB2基因激活。

　　目前認為高危型HPV的感染途徑有：① 生殖道的HPV可通過血行和（或）淋巴轉移至乳腺；② HPV通過性活動，經體外途徑侵入乳腺；③ HPV沿乳管侵入，引起終末小葉單位或導管上皮基底部幹細胞癌變。

卵巢癌

　　關於HPV與卵巢癌相關性的研究較少。柯楊等發現，HPV 16在卵巢癌、卵巢正常組織中的感染率分別為50%與6.7%。柏青楊等也證實，卵巢癌的HPV感染率高於正常卵巢組織、卵巢良性腫瘤和交界瘤，且與血管內皮生長因子（VEGF）、ki-67呈正相關。

　　(中國醫學科學院 北京協和醫學院腫瘤研究所 陳汶 北京大學人民醫院 魏麗惠)