經導管動脈化療栓塞（TACE）治療原發性肝細胞癌（以下簡稱肝癌）的理論基礎是基於肝癌和正常肝組織血供的差異，即95%~99%的肝癌血供來自肝動脈，而正常肝組織血供的70%~75%來自門靜脈，肝動脈血供僅占20%~25%。TACE能有效阻斷肝癌的動脈供血，同時持續釋放高濃度化療藥物打擊腫瘤,使其缺血壞死並縮小，而對正常肝組織影響較小。循證醫學證據已表明TACE能有效控製肝癌生長，明顯延長患者生存期，使肝癌患者獲益。經過30餘年的發展，目前TACE已成為不能手術切除的中晚期肝癌首選和最有效的治療方法。

　　雖然對於不能手術切除的中晚期肝癌患者，TACE的近期療效顯著，但其遠期療效仍不理想，據文獻報告，TACE治療的中晚期肝癌患者5年生存率為6%~26%。影響其遠期療效的主要因素包括肝硬化程度、肝功能狀態和腫瘤情況（大小、分級、病理類型、門靜脈癌栓、動靜脈瘺等）。此外，TACE治療本身有一定局限性，主要表現為：①由於栓塞不徹底和腫瘤側支血管建立等原因，TACE常難以使腫瘤達到病理上完全壞死；②TACE治療後由於腫瘤組織缺血和缺氧，殘存腫瘤的缺氧誘導因子（HIF）水平升高，從而使血管內皮生長因子（VEGF）高表達。這些因素可導致肝內腫瘤複發和遠處轉移。

　　本文將就目前TACE治療不能手術切除的中晚期肝癌的關鍵點和難點進行討論。

　　嚴格掌握TACE適應證

　　國際上較公認的TACE適應證為巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期B期患者，但我國學者認為，TACE亦為部分BCLC C期肝癌患者的主要治療方法。

　　我國發布的相關指南規定，不能手術切除的中晚期肝癌的TACE適應證為：①巨塊型肝癌：腫瘤占整個肝髒的比例＜70%；②多發結節型肝癌；③門靜脈主幹未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側支血管形成；④外科手術失敗或術後複發者；⑤肝功能分級（Child-Pugh）A或B級，美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分 0~2分；⑥肝腫瘤破裂出血及肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血。

　　TACE禁忌證為：①肝功能嚴重障礙（Child-Pugh C級）；②凝血功能嚴重減退且無法糾正；③門靜脈主幹完全被癌栓栓塞且側支血管形成少或門靜脈高壓伴逆向血流；④合並感染且不能同時治療者；⑤腫瘤全身廣泛轉移，估計生存期＜3個月者；⑥惡液質或多器官功能衰竭者；⑦腫瘤占全肝比例≥70%（若肝功能正常，可用少量碘油乳劑分次栓塞）。

　　精細TACE操作

　　肝癌TACE手術須在數字剪影血管造影（DSA）下進行，除肝動脈造影及相關側支供血動脈造影外，對於門靜脈主幹及其一、二級分支栓塞或肝硬化嚴重者推薦行脾動脈/腸係膜上動脈間接門靜脈造影。

　　TACE前應分析造影表現，明確腫瘤部位、大小、數目及供血動脈後，超選擇插管至肝右動脈及肝左動脈分別給予灌注化療。導管頭端應越過膽囊、胃右與胃網膜動脈等血管。化療藥應稀釋至150~200 ml，緩慢注入靶血管，化療藥灌注時間不應＜20 min。

　　大多數肝癌的95%以上血供來自肝動脈，表現為供血動脈增粗、腫瘤血管豐富和腫瘤染色濃密。化療灌注後應給予化療性栓塞。提倡將超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑，用微導管超選擇插入腫瘤的供血動脈支，經導管將混合物緩慢注入靶血管。栓塞時應盡量避免栓塞劑栓塞正常肝組織或進入非靶器官。在透視監視下依據腫瘤區碘油沉積是否濃密、瘤周是否已出現門靜脈小分支影為界限，碘油用量通常為10~20 ml，一般不＞30 ml。對於供血動脈明顯增粗的肝癌患者，通常主張在碘油乳劑栓塞後加用顆粒性栓塞劑（如明膠海綿或微球）。栓塞時應盡量栓塞腫瘤的所有供養血管，以使腫瘤去血管化。注意勿將肝固有動脈完全閉塞，以利於再次TACE治療。

　　優化個體化TACE方案

　　高齡（≥65歲）或肝硬化較重但不伴門靜脈主幹或大支癌栓、肝功能正常或輕度異常且無或僅有少量腹水者，可超選擇插管於腫瘤供養動脈，給予單純化療性栓塞（如表柔比星 30~50 mg或奧沙利鉑50~100 mg與超液化乙碘油 5~15 ml混懸成乳劑），再使用顆粒性栓塞劑。若伴門靜脈主幹或大支癌栓，須慎用碘油乳劑和顆粒性栓塞劑。

　　合並肝動脈-門靜脈分流 發生率為18.9%~63.2%，其可造成或加重門靜脈高壓，並促進腫瘤肝內播散。TACE除控製腫瘤生長外，還能有效緩解門靜脈高壓。肝動脈-門靜脈分流的DSA表現為門靜脈分支或主幹提前顯影及出現雙軌征，可合並癌栓。根據肝動脈-門靜脈顯影速度分為快速型（2 s內顯影）、中速型（顯影時間2~3 s）和慢速型（顯影時間＞3 s）。快速型、中速型和慢速型分別推薦直徑1000~2000 μm、500~900 μm及300~500 μm的顆粒。快速和中速型不宜用碘油化療乳劑栓塞；慢速型可試用黏稠度較大的乳劑，若乳劑在病灶中沉積良好可繼續注入，然後用顆粒性栓塞劑栓塞，亦可酌情用膠狀或短條狀明膠海綿。

　　合並梗阻性黃疸 此時可先行經皮穿刺肝髒膽道減壓引流術（PTBD）或於梗阻部位置放膽道內支架，使黃疸降低或消退，待肝功能恢複後再行TACE， 故稱之為“雙介入”治療。少數情況下，單個結節型腫瘤壓迫致膽紅素升高亦可直接給予TACE治療。

　　合並門靜脈癌栓 發生率高，為44.0%~62.2%，是腫瘤肝內播散和術後早期複發的主要原因。主幹和較大分支癌栓還可引起門靜脈血液回流受阻，以致肝功能損害、頑固性腹水和食管、胃底靜脈曲張引起的上消化道出血。肝癌合並門靜脈癌栓者總體預後仍較差，其治療方法有：①根據門脈主幹阻塞程度、門靜脈血流方向及肝門區側支血管形成多少酌定TACE方案；②置放門靜脈支架以開通已嚴重狹窄或閉塞的門靜脈主幹或大分支，從而限製癌栓發展、改善門靜脈血流和保護肝功能；③對門靜脈癌栓給予適形放療、伽瑪刀治療或於門靜脈內置入125I粒子條行內放射治療。

　　合並肝靜脈癌栓 發生率為3.6%~23.0%。癌栓脫落可造成致死性肺動脈梗死，或向右心房和下腔靜脈延伸影響回心血流或引發猝死。TACE可有效栓塞部分患者癌栓的供血動脈，使其縮小甚至消失。

　　肝腫瘤破裂出血 此屬緊急情況，先予以補充血容量和止血等內科治療，再酌情選擇性肝動脈栓塞。必要時在腸係膜上動脈和（或）脾動脈推注血管加壓素，以減少門靜脈回流量。

　　改進栓塞材料及聯合新型藥物

　　TACE栓塞劑 現常用的碘油栓塞劑存在異位栓塞正常組織的風險，故近年許多研究對栓塞材料的改進進行了探索。關於顆粒性栓塞劑（微球，如藥物洗脫微球和帶放射性核素的微球）的研究顯示，其可進一步提高TACE療效。因微球屬固態永久性栓塞劑，使用時須超選擇插管至腫瘤供血動脈內再行栓塞，且應避開膽囊動脈和胃腸道正常動脈分支並嚴禁反流至正常組織。

　　微球的適應證為巨塊性和多發結節型肝癌，有明顯動-靜脈分流者禁用。

　　聯合放射免疫靶向治療 肝癌細胞HAb18G/CD147抗原呈高密度表達，碘（131I）-美妥昔單抗中的HAb18抗體可通過抗原抗體結合，將131I靶向並濃聚於肝癌組織，並通過131I發射高能β粒子直接電離輻射殺傷肝癌細胞。

　　聯合分子靶向藥 TACE後殘癌低氧環境可刺激腫瘤HIF升高，使殘存腫瘤VEGF高表達從而引起複發或轉移。索拉非尼可抑製腫瘤細胞增殖和抗血管生成，是目前全球唯一被批準用於中晚期肝癌的分子靶向藥。

　　重視內科合並症

　　乙型肝炎 我國肝癌患者70%合並該病，乙型肝炎病毒（HBV）複製活躍可損害患者肝功能，甚至引起暴發性肝炎致患者死亡。近年的臨床研究表明，TACE可引起HBV-DNA滴度升高，使HBV被激活，為進一步的TACE治療帶來負麵影響。目前，亞太地區、美國和我國的相關指南均推薦，因其他疾病而接受化療、免疫抑製劑（特別是腎上腺糖皮質激素）治療的乙肝表麵抗原陽性者，即使HBV-DNA陰性和丙氨酸轉氨酶（ALT）正常，也應在治療前即開始應用抗病毒藥。故TACE治療前及隨訪過程中應高度重視患者乙型肝炎活動情況並監測HBV-DNA滴度。

　　肝硬化 肝硬化嚴重時可引起肝功能失代償，製約患者再次行TACE或其他治療。即使腫瘤控製良好，肝硬化和門靜脈高壓也可引起食道、胃底靜脈曲張從而致上消化道大出血，嚴重時導致患者死亡。故對其重視可提高TACE療效、延長患者生存期。

　　血糖增高 糖尿病是肝癌的獨立危險因素，可將其發病風險增加2~3倍。對於部分TACE治療前不合並糖尿病的患者，TACE治療後也可出現糖代謝紊亂。其主要原因為：肝癌常伴肝硬化門脈高壓及側支循環建立，這使從腸道來的含大量葡萄糖的血液很少或不能經門脈入肝，而是通過側支循環直接進入體循環使血糖升高；血中的胰高血糖素也不能在肝髒滅活，其增多亦使血糖升高；肝硬化時，許多影響葡萄糖代謝的酶活性減低且功能不足，致葡萄糖利用障礙，最終導致血糖升高和糖尿病；肝硬化後肝髒滅活糖皮質激素能力下降，此激素在體內長時間停留可使外周組織對葡萄糖的利用下降，同時血糖升高。對於肝癌合並糖尿病者，首先建議改變飲食及生活習慣以控製血糖，若須服藥，應以二甲雙胍為一線方案，因其可減少胰島素抵抗並降低隨之發生的高胰島素血症。二甲雙胍無法控製血糖者則應注射胰島素治療。

　　總之，不能手術切除的中晚期肝癌應首選TACE，同時結合消融、放療、分子靶向藥和肝移植等多種治療方法，在綜合治療的同時優化個體化治療方案，以進一步提高患者生活質量和長期生存率。

　　(作者：複旦大學附屬中山醫院 王建華)