蔡真教授  主任醫師，浙江大學博士生導師，中華醫學會浙江省血液學分會副主委、理事，中國抗癌協會腫瘤血液專業委員會秘書。

　　意義未明的單克隆免疫球蛋白疾病（MGUS）是一種漿細胞瘤前病變，每年約1%的患者發展為多發性骨髓瘤（MM）或相關的惡性疾病。MGUS的特征是外周血液或尿液中檢測到異常免疫球蛋白，或者骨髓中存在克隆性漿細胞。漿細胞增殖性疾病也可進一步發展為冒煙型骨髓瘤（SMM），此時進展為MM的危險度明顯升高（前5年均為10%）。近年來，有關MGUS和SMM的診斷、分型、危險分層和處理有了諸多進展，本文對此進行簡述。

　　MGUS的臨床亞型

　　早在1978 年，就有人已經提出了MGUS的概念，其定義近年來得到了不斷的發展。MGUS目前被定義為三種臨床亞型，即非IgM（IgG 或IgA）型MGUS，IgM 型MGUS 和輕鏈型MGUS。每種亞型都有其獨特的階段和進展，例如非IgM型MGUS進一步轉化為惡性程度更高的SMM後，每年發展為MM的比例高達10%，IgM型MGUS則傾向於發展為華氏巨球蛋白血症，而很少轉化為IgM型MM，而輕鏈型MGUS則代表了輕鏈型MM的瘤前病變。

　　與MM相比，漿細胞瘤前病變的生物學特點和自然病程大為不同，大多數MGUS患者並不會進展為MM，應該打消瘤前疾病患者罹患癌症的顧慮。例如，骨髓淋巴漿細　　胞樣細胞<10%患者的總生存率與普通人群相仿，因此將其診斷為淋巴瘤和華氏巨球蛋白血症是不合適的。

　　臨床風險模型

梅奧醫院(Mayo Clinic)和西班牙研究組(PETHEMA)危險分層模型示意圖

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　　目前尚無可靠指標預測個體進展為MM的風險，但是可以通過一些風險因素進行評估。兩個主要的危險分層模型分別來自梅奧醫院（Mayo Clinic）和西班牙研究組（PETHEMA）。

　　梅奧模型著重關注異常血清蛋白。下列特點被認為是MGUS的不利因素：非IgG型，M蛋白濃度≥1.5 g/dl，血清遊離輕鏈比例異常（正常參考範圍是0.26～1.65）。根據梅奧模型的20年隨訪結果，具有3項危險因素的MGUS進展為MM的比例是58%，而分別具有2、1、0項危險因素的患者進展為MM 的比例分別是37%、21%和5%。SMM的不利因素包括：M蛋白≥3 g/dl，遊離輕鏈比例<0.125或>8，骨髓漿細胞≥10%。根據5年隨訪結果，具有3、2、1項危險因素的SMM 進展為MM 的比例分別是76%、51%和25%，中位進展時間分別為1.9 年、5.1年和10年。

　　西班牙模型采用骨髓穿刺標本流式細胞儀的多參數結果來區分異常、正常細胞。正常漿細胞特征性地表達CD138 和CD38（強表達），異常漿細胞的特點包括CD38 表達減少，表達CD56，缺乏CD19 和（或）CD45。對93 例SMM 和407 例MGUS患者的研究表明，骨髓異常漿細胞比例與MGUS（或SMM）轉化為MM 的風險分層有關。MGUS或SMM的異常漿細胞占正常漿細胞比例≥95%時，其發展為MM的風險顯著增加。多因素分析顯示，異常漿細胞與正常漿細胞比例≥95%，DNA 非整倍體以及正常免疫球蛋白減少是進展為MM的獨立預測因素。具有0、1、2 項危險因素的MGUS（異常漿細胞與正常漿細胞的比例≥95%，DNA 非整倍體）5 年內進展為MM 的風險分別是2%、10%和46%，具有0、1、2項危險因素的SMM（ 異常漿細胞與正常漿細胞比例≥95%，正常免疫球蛋白減少）5 年內進展為MM 的風險分別是4%、46%和72%。

　　MGUS向MM的發展過程

　　兩項獨立研究顯示，MM 之前經曆過MGUS 階段。第一項研究對77469 名誌願者進行了為期10年的腫瘤篩查，其中71例發生了MM。這些患者診斷前血清均有MGUS的證據，82%在發病前8年即可檢測到。另一項研究來自美國軍隊的血清標本庫，30 例MM 中有27 例在診斷8 年前檢測到了MGUS的依據。

　　從MGUS、SMM和MM的漿細胞表麵免疫分子的分化來看，瘤前病變進展為MM並非突然。漿細胞內發生的一些癌變事件以及骨髓微環境等因素相疊加，可導致瘤前病變向MM發展。幾乎所有MGUS均可見早期細胞遺傳學的改變，包括超二倍體和14q32 的免疫球蛋白基因易位。MGUS、SMM和MM在外源性分子與微環境旁分泌信號下產生一係列免疫受體，如白介素-6，與骨髓活檢中克隆性增殖相關。骨髓微環境在MGUS 向MM 的發展中也起到了作用。異常漿細胞、骨髓微環境細胞與破骨細胞之間相互作用，最終可導致大約80%的MM發生溶骨病變。

　　治療SMM的挑戰和機遇

　　根據國際骨髓瘤協作組2010年製訂的指南，MGUS 和SMM 不能接受臨床試驗以外的治療。總的來說，MGUS的試驗性治療是複雜的，因為這些患者身體相對健康而且大多數疾病進展的風險較小。理想的情況是針對高危進展患者給予高效、無毒的治療，而目前還無法獲得這類藥物。

　　與MGUS不同，SMM進展的比例更高，因此早期治療策略也格外有吸引力。一項隨機對照研究探討了SMM起病時或轉化為MM時用美法侖和潑尼鬆治療的效果。結果顯示，治療組的有效率和總生存與觀察組並無差別。另一項研究則采用沙利度胺和帕米膦酸鹽治療76例SMM，也並未顯示出其優勢。一項關於唑來膦酸的隨機研究顯示，一年後SMM進展為MM時的骨骼並發症減少，但是對疾病進展沒有影響。西班牙正在進行的一項臨床Ⅲ期研究，旨在比較來那度胺聯合地塞米鬆對高危SMM的療效。19個月的跟蹤分析顯示，觀察組有50%的患者進展為MM，而治療組隻有2例患者發生了進展。美國東部腫瘤協作組和西南腫瘤協作組剛剛開展了一項關於來那度胺的研究。而2010年12月，國立癌症研究所也剛開始了一項新的研究，旨在通過輔助患者的免疫係統獲得抗骨髓瘤的效果。上述研究均未完成，因此SMM治療是否可以改善患者總生存尚屬未知。

　　未來發展方向

　　MGUS 和MM 進展時有多個分子事件參與其中，且具有很大的異質性，所以亟需開發個體化風險預測指標。這樣做的最終目的是使臨床醫師能夠定義高危、低危患者，從而製定針對性的治療；同時根據個體的疾病生物學特點，為靶向治療和個體化治療提供條件。在不久的將來，高危瘤前病變患者有可能作為早期治療的對象。未來研究需評價治療對患者總生存及其生活質量的影響。對於SMM來說，由於療效與生存期之間並無關係，因此保持疾病的長期穩定可能是對患者最有利的關鍵因素。