王春暉  醫學博士，四川大學華西醫院副教授，碩士生導師。長期從事胃腸激素與消化道腫瘤研究，2009年赴美國亞利桑那大學醫學中心作訪問學者1年。此外，還擔任中華醫學會消化分會青年委員，四川省醫學會消化專業委員會常委，《華西醫學》雜誌編委。

　　胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NET）是起源於彌散神經係統的一類相對少見的腫瘤。由於其發病率較低，一直未受到廣泛關注。過去幾十年，由於病理診斷技術、內鏡技術及影像學技術的發展，這類腫瘤的診斷率有了明顯的提高。胃腸胰神經內分泌腫瘤的診斷主要基於臨床症狀、激素水平、各種影像學檢查以及病理學檢查。但由於絕大多數胃腸胰神經內分泌腫瘤的臨床表現缺乏特異性，早期診斷比較困難。

　　生化和組織標誌物

胃腸胰神經內分泌腫瘤的標誌物檢測

　　共同標誌物

　　除臨床表現和病理特征外，GEP-NET的診斷非常倚重其生化標誌物。一些標誌物隻在某些特殊類型腫瘤中表達，而另一些標誌物如嗜鉻粒蛋白A（Chromogranin A，CgA）、5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）這些最常用的生物指標等則為GEP-NET 的共同標誌物。

　　CgA是許多正常神經內分泌細胞和多種神經內分泌腫瘤細胞分泌的一種酸性糖蛋白顆粒，其分子量為49 kDa，由439個氨基酸組成。不同標本及檢測方法可能影響CgA的敏感性，其在同一患者血漿中的水平比血清中水平高，對酶聯免疫吸附法（ELISA）比放射免疫法（RIA）更敏感。CgA對於神經內分泌腫瘤診斷的敏感性為77.8%～84.0%，特異性為71.3%～85.3%。

　　大約60%～80%的GEP-NET 患者的血中CgA水平升高，但要注意一些因素如腎功能不全、使用質子泵抑製劑或慢性萎縮性胃等。血中CgA 水平與腫瘤大小、腫瘤患者預後及其惡性進展有關，較小的NET可能血中CgA水平正常。

　　盡管循環中CgA水平的檢測對於診斷GEP-NET十分重要，但在臨床實際工作中也常常受到一定限製。無論是采用ELISA還是RIA，都無法完全做到實時檢測。究其原因，可能與現有的檢測方法都要求批量檢測標本有關（單例患者單獨檢測的成本太高）。

　　最近，筆者所在的人類疾病相關多肽研究室采用生物分子相互作用係統（BIAcore）克服了這一難題。BIAcore 是利用表麵等離子共振技術，先將CgA 抗體標記在特製的芯片上，通過抗原-抗體結合反應產生的生物力學改變，經傳感器傳遞到檢測係統，達到檢測血漿CgA 水平的目的。而標記的芯片可以在一定時間內反複使用，可解決實時檢測這一臨床問題。

　　5-羥色胺（5-HT）主要起源於腸嗜鉻細胞的神經內分泌腫瘤，可引起類癌綜合征等相關症狀。5-HIAA是5-羥色胺的代謝產物，其升高常見於回腸神經內分泌腫瘤。值得注意的是，尿5-HIAA的測定可受到食物和藥物的影響，香蕉、茄子、菠蘿、咖啡、對乙酰氨基酚、抗高血壓藥等可造成假陽性的問題，而阿司匹林、酒精等可引起假陰性的問題。

　　激素水平檢測

　　GEP-NET能產生多種胃腸激素，檢測這些激素水平有助於確定腫瘤類型。例如胃泌素瘤患者的血清胃泌素（Gastrin）水平增高，胰島素瘤患者有高胰島素（Insulin）血症，血管活性腸肽瘤患者血中可檢測到高水平的血管活性腸肽（VIP）。此外，5-HT、胰多肽、胰高血糖素、生長抑素等檢測也有助於區分神經內分泌腫瘤的種類。這些激素水平的檢查多采用RIA，因而在臨床上也受到一定的限製。

　　影像學檢查

　　過去幾十年，各種影像學技術取得了長足的發展，這為GEP-NET的診斷提供了方便。盡管如此，仍然有20%～50%的GEP-NET無法找到原發灶。特別是胃泌素瘤和來源於中腸的類癌，更是難以捉摸，大家常常是在發現轉移灶時才回過頭去尋找原發灶。

　　CT/MRI 檢查

　　CT及磁共振成像（MRI）檢查有助於胃腸胰神經內分泌腫瘤的定位診斷，但對小於1 cm的腫瘤診斷較為困難。動態掃描和多相掃描能提高GEP-NET的診斷率，傳統的CT掃描對GEP-NET的檢出率在22%～45%之間，薄層掃描對GEP-NET診斷的敏感性可高達80%。同樣，采用動態對比增強MRI 造影劑（超小的超順磁性氧化鐵顆粒）能檢測血管通透性及評判淋巴結。分子MRI采用抗體或釓標記的多肽能檢測腫瘤細胞上受體並識別腫瘤抗原如Erb-B2等，並有利於評判抗腫瘤藥物的療效。

　　超聲檢查

　　懷疑來源於胰腺的神經內分泌腫瘤，超聲內鏡檢查有助於其診斷。普通超聲仍然與操作者的經驗有關，內鏡超聲（EUS）、術中超聲（IOUS）、腹腔鏡超聲等技術提高了GEP-NET 的檢出率。超聲檢查具有無放射性、可重複性和動態觀察等優點。EUS結合細針穿刺活檢能檢測到45%～60%十二指腸來源病變和90%～100%的胰腺來源　　病變，而腹腔鏡超聲結合細針肝活檢有利於判斷肝髒轉移灶性質。

　　生長抑素受體顯像（SRS）

　　大多數胃腸胰神經內分泌腫瘤的細胞表麵富含大量的生長抑素受體，大約70%～90%的GEP-NET表達多種生長抑素受體亞型，其中主要為2型及5型受體。因此，采用合成的生長抑素短肽[奧曲肽或噴曲肽（pentetreotide）] 與放射性核素[111 銦（In）]結合，大大提高了腫瘤的定位診斷率。SRS是識別所有GEP-NET肝轉移最敏感的方法，其敏感性為81%～96%（血管造影為50%～90%，MRI 為55%～70%，超聲為14% ～63%），尤其是對於無功能的GEP-NET而言（最有效的手段之一）。SRS診斷非胰島素瘤的敏感性為55%～77%，診斷胰島素瘤的敏感性僅為25%。SRS陰性患者的預後更差，可能與這部分患者不能從生長抑素及其類似物治療中獲益有關。

　　雖然對大多數GEP-NET的診斷而言，SRS是一種高度有效的影像學技術，但也受一些因素的影響。例如，克羅恩（Crohn）病患者也可出現生長抑素受體（SSTR）表達升高。另外，某些GEP-NET可能太小或未能表達足夠檢測的SSTR 水平，也不能檢出。其他未能檢出病灶的原因包括在高背景區（如肝髒）信號較弱、技術問題（掃描時間太短）等。

　　正電子發射體層攝影（PET）-CTPET功能顯像是一種基於腫瘤代謝活性的相對較新的影像學技術，常常采用多種放射性底物進行檢測。盡管18F-脫氧葡萄糖（FDG）-PET 是一種公認的腫瘤成像技術，但除侵襲性腫瘤外，對大多數GEP-NET價值不大。新近，采用68镓標記物[(68Ga-DOTA)-D-Phe(1)-Tyr(3)-octreotide]可有效檢出轉移性GEP-NET。臨床研究發現，68Ga 標記物PET 顯像較SRS 對NET的檢出率和敏感性更高。

　　消化內鏡檢查

　　作為消化道常用的檢查手段，內鏡的使用日漸普遍，有利於提高胃腸道NET的檢出率。內鏡檢查雖然不能直接判斷NET，但結合活檢可以在術前發現而不是等到術後的病理檢測。筆者所在醫院消化內科所發現的GEP-NET病例中，半數以上是內鏡檢查首先發現的，這部分患者可能沒有典型的臨床症狀。

　　雙氣囊小腸鏡能對小腸病變進行有限的目視檢查，但其優勢是能確定小腸NET的位置及通過活檢確定腫瘤的組織學來源。雖然這種技術診斷的敏感性僅在21%～52%之間，但對確定NET導致的小腸出血有一定的應用價值。與小腸鏡相比，膠囊內鏡具有無痛苦和更安全的優點，其缺點是定位不十分準確和無法取活檢。因此，有人主張懷疑小腸NET的患者先接受膠囊內鏡檢查，初步判斷病變部位，然後有針對性地進行小腸鏡檢查及取活檢。

　　血管造影技術

　　雖然單純性血管造影在很大程度上已經被MRI 血管成像或CT 三維血管重建取代，選擇性或超選擇性血管造影在判斷腫瘤血供情況、鑒定血供來源及腫瘤與毗鄰血管的關係等方麵仍然很有價值。總體而言，借助血管造影技術可以對腫瘤或腫瘤相關血管進行更為精確的形態學勾勒，有利於確定手術方式及病灶切除。選擇性激發血管造影可通過將胰泌素（懷疑胃泌素瘤）或鈣劑（懷疑胰島素瘤）選擇性注入特定的腸係膜動脈進行操作，同時可測得肝髒和外周靜脈血樣中胃泌素或胰島素水平。選擇性血管造影是一種有創性檢查，但在其他檢查手段難於解決的情況下更有價值。

　　我們對GEP-NET 的診斷需要對其臨床症狀進行早期識別，然後進行CgA 等生化檢測。一般而言，內鏡檢查、EUS、CT/MRI、SRS及PET-CT均是有效的檢查手段，但最終確診仍依賴病理及免疫組化檢查。

　　SRS 可鑒定腫瘤細胞表麵的SSTR，也是診斷無功能GEP-NET 的最有效技術之一。總之，GEP-NET的診斷需要臨床、生化、影像學及病理的有機結合，才能真正做到早發現和提高診斷率。

頑固性腹瀉懷疑胃腸胰神經內分泌腫瘤1例，CT見胰腺尾部一占位病灶，術後病理證實為胃腸胰神經內分泌腫瘤。

胃腸胰神經內分泌腫瘤肝轉移，CT 見肝多發轉移灶。