圖自上而下、從左至右

圖1為光鏡下見細胞形態符合小細胞神經內分泌癌，伴壞死；

圖2示免疫組化（IHC）檢查Syn（+）。

圖3為奧曲肽受體同位素掃描見食管上段異常濃聚灶；

圖4為術後複查奧曲肽掃描，未見異常濃聚灶。

圖5為化療前基線CT檢查，可見食管腫物及食管旁淋巴結腫大；

圖6為化療後CT檢查示食管管壁增厚明顯減輕，腫大淋巴結較前縮小；

圖7為術後複查示食管胃吻合口光滑，未見腫大淋巴結。

病曆摘要

　　患者男性，65歲，主因“進食哽噎3月，確診食管小細胞癌1月餘”提交多學科查房。

　　2010年11月，患者無誘因發生進食哽噎，並進行性加重，外院接受胃鏡檢查示食管距門齒22～25 cm處潰瘍，周邊黏膜呈堤壩樣隆起；活檢病理示惡性腫瘤。2011年1月，患者在我院複查胃鏡見距門齒22～25cm處食管潰瘍型腫物。活檢病理提示食管小細胞神經內分泌癌（圖1和圖2）。增強CT示上段食管管壁增厚，食管周圍淋巴結轉移（圖5）。奧曲肽受體同位素掃描見食管上段生長抑素（SS）受體陽性（圖3）。2011年1月11日及2月19日，患者在消化腫瘤內科接受伊立替康聯合順鉑方案化療2個周期，化療後療效評價為部分緩解（PR，圖6）。

　　多學科討論及後續治療

　　病理科：食管小細胞神經內分泌癌屬於胃腸胰腺神經內分泌腫瘤（GEP-NET）。目前估計GEP-NET發病率為5例/10萬人，是胃腸道第二類常見腫瘤。該病須通過病理確診，具有特定的細胞形態，並有特異的IHC指標。本例患者根據其腫瘤細胞鏡下形態結合IHC檢查被診斷為小細胞NET，按新的WHO分類標準為G3，預後相對較差。

　　消化腫瘤內科：GEP-

　　NET早期診斷率偏低，致使大部分患者診斷時已無法切除或發生遠處轉移，治療以藥物幹預為主。藥物治療一是為了控製內分泌症狀，如生長抑素類似物，通常能直接減少激素分泌和抑製激素的靶器官效應；二是抗腫瘤治療，如生長抑素、幹擾素、化療藥物及靶向藥物等。多數神經內分泌腫瘤為無功能腫瘤，無類癌綜合征表現，本患者即符合此特點。國外報道，分化較差GEP-NET患者接受順鉑+依托泊苷治療的有效率可達67%，分化良好者則<10%。本患者為小細胞癌，屬於分化較差的類型，故參考小細胞肺癌的化療方案，采用伊立替康+順鉑化療，2周期後患者吞咽困難症狀改善，療效評價腫瘤顯著縮小。後續化療可繼續使用，但考慮到即使是化療有效者，其無進展生存（PFS）期也很難超過9個月，且腫瘤局限，無遠處轉移，因此提請多學科查房，看能否考慮局部治療以改善生存。

　　放療科：目前，食管癌患者接受同步放化療後的5年生存率已接近手術，放療成為食管癌治療的首選手段之一。但是，所有食管癌放療或放化療的循證醫學證據，多來自對食管鱗癌（部分包括腺癌）的研究。因此對多數GEP-NET而言，放療的價值並不明確。本例為小細胞癌，借鑒小細胞肺癌（SCLC）的治療經驗，小細胞癌是對化放療較敏感的腫瘤，放療可以使局限期SCLC的局部控製率提高25%～30%，進而改善患者的長期生存。本患者病灶局限於食管及食管旁淋巴結，可考慮放療，以提高局部控製率。

　　胸外科：無論GEP-

　　NET是否有功能，手術都是唯一可能達到治愈目的的治療手段。即便是腫瘤已發生轉移，在仔細評估的前提下，仍可爭取一並切除原發灶及轉移灶，根治性（R0）切除對於有轉移者有生存益處。但小細胞NET的生物學行為差，生長迅速，易複發、轉移。手術對SCLC的療效差，且僅適合T1～2N0期患者。因此，針對小細胞GEP-NET，手術的意義仍待進一步研究。

　　不過，本例患者病灶局限，化療後腫瘤縮小明顯，無遠處轉移，推薦手術，以達到治愈的目的。不過，須向患者及其家屬交代病情，告知術後存在迅速複發和轉移的風險。

　　後續治療： 經多學科討論後，2011年3月16日，患者接受“胸腔鏡輔助小切口頸胸腹三切口食管癌根治術”。術後病理（經連續切片）檢查：未見癌殘留，淋巴結0/22枚，食管及胃殘端未見癌。術後已對患者開始生長抑素類似物治療。患者沒有明顯不適，目前無瘤生存。

　　北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科 周軍 李潔 供稿

　　■綜述

淺析GEP-NET幾項臨床研究

北京大學腫瘤醫院 周軍 李潔

　　2010年WHO新的病理分類標準提出，根據Ki-67（細胞增殖標誌物）指數和核分裂像計數，GEP-NET可被分為G1、G2和G3三期，其中G1、G2期為高分化神經內分泌癌；G3期為低分化神經內分泌癌，還包括混合性NET、增生性和癌變病變。

　　近年來，隨著多項Ⅲ期臨床研究結果的陸續公布，GEP-NET的藥物治療逐漸成為眾多醫師關注的內容。

　　研究1

　　PROMID研究是針對GEP-NET的第一項隨機對照雙盲Ⅲ期研究。85例轉移性消化道NET患者隨機接受長效奧曲肽（30 mg/月，共18個月）或安慰劑治療，直至疾病進展或死亡。結果表明，奧曲肽組至疾病進展時間（TTP）顯著延長（14.3個月對6.0個月，P=0.000037）；治療6個月後，奧曲肽組和安慰劑組的疾病穩定率分別為64.0%和37.2%，且療效在有分泌功能、無分泌功能患者中一致。該研究首次證明了長效奧曲肽能抑製消化係統NET生長，延緩腫瘤進展。

　　研究2

　　一項針對不能手術或轉移性高分化胰腺NET的Ⅲ期研究顯示，舒尼替尼組（37.5 mg/天）和安慰劑組的有效率分別為9.3%和0，中位PFS期分別為11.4個月和5.5個月（P<0.001）。

　　在今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議上，該研究結果得到了更新：舒尼替尼組和安慰劑組的中位無複發生存期分別為12.6個月和5.8個月（P=0.000015），中位生存期分別為30.5個月和24.4個月（P=0.1926）。

　　研究3

　　針對429例中-高分化不能手術或轉移性NET患者的RADIANT-2Ⅲ期研究顯示，與安慰劑聯合長效奧曲肽相比，依維莫司聯合長效奧曲肽組的PFS期延長（16.4個月對11.3個月，P=0.026）。

　　今年ASCO會議報告了該研究的進一步結果，確認了依維莫司在延長PFS期方麵的作用，並且這與入組前患者是否應用生長抑素類似物無關。

　　分析與小結

　　上述Ⅲ期研究入選病例均為分化較好的消化道NET，雖然有效率低於10%，但均有生存益處。目前認為，對於分化較好或生長緩慢的GEP-NET，可給予生長抑素類似物、舒尼替尼、依維莫司等來控製症狀和阻止腫瘤演進。但對於分化差、進展迅速者，如本例食管小細胞癌，如何治療則缺乏大規模研究數據的支持。分化差NET主要以小細胞癌為主，以食管為主要發病部位，約占一半以上，各期患者均應盡早接受全身化療。多項Ⅱ期研究顯示，分化差NET對化療相對敏感，推薦參考小細胞肺癌治療，給予鉑類為主的聯合方案，有效率可達20%以上，但需要進一步的研究。

　　目前，GEP-NET的診斷、治療仍存在很多問題未解。加強多學科、多中心協作，開展前瞻性臨床研究，針對不同的病理類型探索不同藥物或方法的療效及現有藥物的聯合問題，為胃腸胰NET治療提供高級別循證醫學證據，應該成為今後努力的方向。