腫瘤——分子網絡疾病

程書鈞院士  中國醫學科學院腫瘤研究所研究員、中國工程院院士。主要從事肺癌變分子機理和腫瘤分子標誌譜研究，在天然抗/致癌物研究方麵也有重要成果，獲得三項部級科技成果獎。

　　腫瘤轉化性醫學研究結果的相繼公布，推動了分子生物學的發展。2006年，腫瘤研究發生了重大變化——人類開始從單個基因轉向從整個基因組的角度去研究腫瘤。近十餘年來，腫瘤研究領域非常重要的進展就是腫瘤的個體化。

　　腫瘤研究發展到今天已走過了很長一段路。早在1914年，Boveri就指出，染色體數目改變可能與腫瘤發生有關；1960年，研究者從慢性髓性白血病（CML）患者體內發現了標誌性的Philadelphia染色體；1976年，首種原癌基因c-src 被識別；1982 年，首種啟動癌變的點突變H-RAS 被發現；1987年，首種抑癌基因RB1 被克隆……這些結果的相繼公布，推動了分子生物學的發展。2006 年，腫瘤研究發生了重大變化——人類開始從單個基因轉向從整個基因組的角度去研究腫瘤。

　　從證據到假設

　　近十餘年來，腫瘤研究領域非常重要的進展就是個體化，這為臨床工作者和癌症患者都帶來了新的希望。而美國《財富》雜誌卻提供了一個信息，在過去30年裏，美國腫瘤患者的5年生存率雖提高了13.5%，但發生轉移者的治愈率卻幾乎沒有提高。這向我們提出了一個非常重要的問題，為何腫瘤一旦發生轉移，就變得難治了？盡管腫瘤在個體化治療方麵有進展，但這些進展是有限的，目前幾乎所有的個體化治療藥物，到了一定階段都會發生耐藥，這又是為什麼？人類基因組計劃完成，新一代測序技術被應用以後，人們對腫瘤的認識又發生了很大擴展。2007 年，Wood 發現，在大腸癌中，僅有少數幾種基因的突變頻率＞5%，不同個體間突變的基因幾乎是不重複的，文章發表在Science雜誌上。關於基因突變與腫瘤相關性的研究不勝枚舉，這裏我們不討論結果，單來看看這些研究說明了什麼？

　　個人認為，這在很大程度上反映了腫瘤是一種分子網絡疾病，而不是任何一個單獨基因發生改變的結果。第一，同一種腫瘤，在不同個體之間，其基因突變的重複率很少。第二，在腫瘤發生過程中，真正起作用的是整條“通路”而非單個基因；在通路中，任何一個基因成分發生改變，都會導致相關通路發生異常，從而影響腫瘤生長的改變。第三，在罹患同種腫瘤的不同個體間，腫瘤生物學行為及對治療反應的多樣性可能與基因突變譜和基因功能的異質性有關。第四，腫瘤的發生很可能是由於不同基因突變累積所導致的，從量變到質變，而每個個體又不一樣，若事實如此，則臨床腫瘤治療的複雜性將會增加很多。

　　從假設到驗證

　　在100多年前就已有病理學家指出，腫瘤發生和胚胎發育有很多相似的地方，包括分化、侵襲性（如葡萄胎）及使用的調節因子。這提示我們，在一定程度上，腫瘤應　　該跟胚胎發育有著非常重要的關係，基於這個假設，我們進行了一係列研究。

　　基因篩選我們收集了胚胎肺的早期、中期及正常肺組織，將其全部基因表達譜表達出來，再把肺癌組織的基因譜投射進去，結果發現，在胚胎肺發育過程中，越是早期，基因的同質性越高，分布越集中；而肺癌的基因表達則比較分散，這與其異質性有關（圖1）。從早期胚胎肺→正常肺→肺的癌旁組織→肺癌，基因表達譜形成一個圈，由增殖相關基因和分化相關基因組成（圖2）。

圖1

圖2

　　增殖相關基因有3群，與DNA複製、細胞周期和有絲分裂有關；分化相關基因則與p53信號轉導通路、哺乳動物Wnt信號轉導通路和轉化生長因子β受體（TGFBR）等有關。在胚胎發育時，增殖相關基因占優勢；在正常狀態下，兩群基因處於平衡狀態；而在癌組織中，增殖相關基因水平升高，分化相關基因又回到低水平。

　　臨床應用我們將這些發育過程中的基因提出來，暫時命名為具有胚胎特征的基因，那麼這些基因在臨床上有無意義呢？

　　我們首先將具有胚胎特征的基因模型應用到肺腺癌中。從納入的70例患者組織的分析結果，我們發現具有胚胎特征的基因高表達者，生存時間較短，反之，若這些基因低表達，患者的生存時間則延長。隨後，我們將這個基因模型應用到三項獨立的、已發表的、含有基因表達數據的肺腺癌相關研究中，也得出了同樣結果。

　　同樣，對於腦膠質瘤，我們從數據庫裏下載了三組有基因表達數據、有患者生存數據的研究，還與天壇醫院合作，納入中國腦膠質瘤患者，將具有肺胚胎特征的基因模型帶入其中，對患者生存期進行分析，得出的結論與肺腺癌相同。

　　更有意思的是乳腺癌。我們對2000餘例西方乳腺癌患者進行分析的結果顯示，高表達具有肺胚胎特征基因的患者，其生存時間較短，且結果不因雌激素受體和病理類型不同而改變。也就是說，如果患者的病理類型相似，我們依然可以從分子水平，將生存期不同的患者區分開來。但該模型尚未在中國乳腺癌患者中進行證實。

　　我們也在大腸癌中進行了類似研究，不過根據腫瘤組織類型和分期，把患者分得更細，而上述結論仍然成立。在研究過程中，我們還注意到一個現在經常提到的問題，即腫瘤的發生是需要一個環境的，不僅在腫瘤本身，其周圍組織甚至更遠區域的組織都可能發生改變，隻是目前我們對此還不太了解。

　　從上述研究，我們外延出以下信息：第一，人類胚胎發育的相關基因可以預測幾種不同部位和組織的腫瘤；第二，目前提及腫瘤，都是將其按照部位、器官劃分，而發育過程中基因表達發生變化所傳遞出的信息是，腫瘤的發生發展並非百分之百取決於部位，還可能取決於其發育過程中的基因記憶，這似乎能解釋為何肺的發育基因也可預測其他部位的腫瘤；第三，雌激素和乳腺癌間的相關性已毋庸置疑，而近年來，研究者發現，應用抗雌激素治療似可降低肺癌死亡率，還有學者用雌激素治療兒童腦膠質瘤，這讓我們高度懷疑雌激素相關的細胞間可能存在一種複雜聯係，也進一步表明，腫瘤是一種複雜的分子網絡病。

　　回到開始提出的問題，對於已發生轉移的晚期腫瘤，一種藥物能否治好？現在看來，在此情況下，可能單一藥物或單一基因治療的難度很大，因為此時腫瘤基因發生的改變不是切斷任何一個基因就能輕易打斷的。且某個基因不僅存在於腫瘤，可能也被其他多種疾病所共用，其功能是通過一個很龐大的分子網絡來實現的。

　　從驗證到未來走向

　　未來可對以下方麵進行深入探索。

　　首先，腫瘤預防最是關鍵，控製早期癌前病變，是將來控製腫瘤非常重要的手段之一。

　　其次，腫瘤是一種分子網絡病，在治療時不能認為針對一個靶點就可以針對一種腫瘤，美國FDA已經提出鼓勵多種藥物聯合治療，這也代表了未來的方向。

　　再其次，長期以來，我們以為治療腫瘤就是治療腫瘤，而在了解到宿主因素對腫瘤影響非常大之後，人們將會從治療患者的腫瘤向治療帶瘤患者過渡。

　　最後，對於包括腫瘤在內的多基因疾病，未來要大力加強臨床腫瘤研究，組織和建立長期的科學隨訪體係，建立符合臨床客觀規律的腫瘤資源庫；應用高通量、快速分析基因、蛋白質及細胞結構與功能的先進技術平台，應用能進行綜合研究的現代生物信息分析係統，建立起從單一層次向集成層次、從細胞向整體的網絡係統生物學的研究模式，這也將成為本世紀腫瘤轉化性研究的主導方向。（金晶整理）