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認識和利用細胞的凋亡

作者：詹姆斯·威爾來源：中國醫學論壇報日期：2011-09-14

導讀

細胞凋亡（Apoptosis）是細胞內能量依賴的死亡程序活化而致的細胞自殺，是由基因控製的細胞自主有序的主動死亡過程。正常情況下，細胞凋亡對機體是一種保護作用，是為了更好地適應生存環境而主動采取的一種死亡過程。

關鍵字：細胞凋亡 | 腫瘤

詹姆斯·威爾美國國家科學院院士，美國加利福尼亞大學舊金山分校（UCSF）主席，UCSF藥理係主任。

　　在細胞凋亡領域，筆者對兩個方麵最感興趣：①細胞的凋亡是級聯反應過程，其中究竟有多少蛋白質參與？②了解細胞凋亡的同時，如何利用該過程尋找腫瘤治療或監測的新靶點？

　　細胞凋亡的發生

　　在整個細胞凋亡過程中，caspase家族即半胱天冬蛋白酶起著必不可少的作用，我們稱之為凋亡蛋白酶，細胞凋亡的過程實際上是caspase不可逆地有限水解底物的級聯放大反應過程。

　　Caspase家族主要分為兩類，一類為凋亡啟動因子（caspase2、8、9、10），一類為凋亡效應因子（caspase3、6、7），這兩類因子引發細胞凋亡。Caspase 家族中還有一部分是炎症蛋白酶（caspase1、4、5），其活化後會激活一係列的細胞因子，從而使機體產生一係列的免疫反應，引發炎症。

　　由此可見，在細胞凋亡過程中，caspase活性的啟動很關鍵，雖然caspase分子各異，但活化過程卻相似：首先，在caspase前體的N-端前肽和大亞基之間的特定位點被水解去除N-端前肽，然後蛋白酶再在大小亞基之間切割釋放大小亞基，進而形成有活性的四聚體。

　　不同的外界因素啟動凋亡的方式不同，所引起的信號途徑也不一樣，細胞凋亡主要有兩條通路：膜受體通路和線粒體通路。細胞接受外源性信號刺激後，通過激活細胞膜表麵的死亡受體，經腫瘤壞死因子（TNF）或者FAS（一種跨膜蛋白，屬於腫瘤壞死因子受體超家族成員）係統啟動caspase的級聯活化，細胞發生凋亡；另外，某些DNA損傷或細胞內應急信號的出現，會通過胞漿中的促凋亡蛋白（Bax 和Bid等），將凋亡信號傳遞至線粒體，造成線粒體損傷並誘導其激發線粒體通透性轉變（MPT），釋放細胞色素C（Cyt C），從而引發細胞凋亡。