癌症是世界範圍內嚴重危害人民健康的重大疾病之一,也是我國公共衛生事業中最突出的問題之一。目前我國癌症發病率和死亡率增長的形勢嚴峻,在較大程度上影響到我國社會和經濟的發展。目前人類對腫瘤的認識水平和常規診療手段尚不能有效地治療惡性腫瘤。因此,闡明惡性腫瘤發生發展的關鍵機製,建立腫瘤預測、預警、早診的方法和技術,以及特異的靶向治療和個體化治療措施,對於臨床上有效治療腫瘤、降低惡性腫瘤患者的死亡率、提高患者生存率和生活質量具有重要意義。
詹啟敏 中國醫學科學院腫瘤研究所研究員、北京協和醫學院教授、博士生導師,教育部長江學者。現任中國醫學科學院副院長、北京協和醫學院副校長、分子腫瘤學國家重點實驗室主任等,長期致力於腫瘤分子生物學研究,在細胞周期調控、基因組穩定性和細胞癌變機製研究中取得原創性和係統性成果。
癌症是世界範圍內嚴重危害人民健康的重大疾病之一,也是我國公共衛生事業中最突出的問題之一。目前我國癌症發病率和死亡率增長的形勢嚴峻,在較大程度上影響到我國社會和經濟的發展。目前人類對腫瘤的認識水平和常規診療手段尚不能有效地治療惡性腫瘤。因此,闡明惡性腫瘤發生發展的關鍵機製,建立腫瘤預測、預警、早診的方法和技術,以及特異的靶向治療和個體化治療措施,對於臨床上有效治療腫瘤、降低惡性腫瘤患者的死亡率、提高患者生存率和生活質量具有重要意義。
了解細胞周期調控的意義
眾所周知,惡性腫瘤最基本的特征是腫瘤細胞失控性增殖,而細胞失控性增殖的生物學基礎是細胞周期調控紊亂。細胞周期調控是一個精細的生物學過程,需要多個基因和蛋白的參與,並涉及複雜的信息網絡係統。因此,了解細胞周期可以:從基礎理論和實驗方法上了解腫瘤發生和發展的本質,闡釋癌症發病機理;為癌症的早期診斷提供分子標誌;能為設計特異性抑製腫瘤細胞生長的藥物和發展個體化的臨床治療方案提供理論基礎;為選擇特異性藥物靶點,優化治療措施提供科學基礎。
細胞周期調控內在機製
真核細胞的增殖分裂,是一個精確複雜的調控過程。細胞內存在的精密調節機製可以確保分裂後的子代細胞獲得與親代完全一致的遺傳信息。細胞增殖過程由細胞周期執行,細胞周期的每個循環,需要S期的DNA精確複製和有絲分裂期的染色體正確分離。
細胞周期的有序進程,在細胞內在機製的保障下得以順利完成。這些內在機製保證了細胞內眾多複雜事件一環緊扣一環的有序進行,並確保後一個事件在前一個事件準確無誤的完成之後才得以啟動。細胞周期進程由多種不同的細胞周期素(cy⁃clins)和周期素依賴性激酶(Cyclins Depen⁃dent Kinase,CDK)所形成的複合物驅動。 CDK/cyclins複合物的激酶活性在多個層次上受到調節,這種多層次的調節機製,精確地調控細胞周期的每一個時相。
細胞周期調控有兩大機製:一是細胞周期驅動機製;二是細胞周期監控機製。驅動機製負責細胞的生長和增殖,主要由周期素、周期素依賴性激酶和各種癌蛋白組成。
監控機製負責在細胞遭受損傷或接受生長阻滯信號時,使細胞周期停滯從而提供足夠時間進行修複,並啟動細胞的修複機製,以確保DNA複製和有絲分裂保質保量地完成。細胞周期監控機製主要由抑製性蛋白分子(CDKI)和抑癌基因組成。驅動機製和監控機製的功能均由信號網絡傳遞係統實現。每一個時相點上的監控機製被稱為細胞周期檢測點,其主要功能就是確保細胞周期的每一個步驟準確無誤地完成後再進入下一個時相。
每個細胞周期檢測點一般由監測係統、信號傳遞係統、停滯機製、修複機製和凋亡機製等組成。細胞一旦發生DNA 損傷、複製錯誤或其他類型的失誤,監測係統 的蛋白分子很快將損傷、錯誤或失誤轉化成信號,由信號傳導通路傳遞給生長停滯機製,使細胞進程停頓,進而啟動修複機製。如果損傷得到完全修複,細胞周期可進入下一個時相,但若損傷修複失敗,將啟動細胞凋亡機製,避免損傷錯誤帶入子代細胞,從而維持了細胞基因組的穩定性,因此,細胞周期檢測點是維護基因組完整性的重要機製。
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