病理初嚐

　　撥雲見日

　　病曆簡介

　　患者男性，63歲，因上腹不適2個月就診。胃鏡檢查顯示：胃竇多發片狀紅斑糜爛，局部取活檢。

　　這些細胞核的表現沒有明顯的異型性，不支持腫瘤性病變。再看活檢表麵，有些炎性分泌物，表麵不完整，看不出有無成熟趨勢，對診斷沒有什麼實質性幫助。此時，診斷遇到了很大困難，病變結構異常與細胞改變不一致，到底能否診斷上皮內腫瘤？確診的決心很難下。

　　於是我們和臨床醫師進行了溝通，得知其胃鏡下病變形態也是有異常的：放大內鏡顯示病變區域表麵微結構不規則，且與周邊正常黏膜存在分界線（圖4）。結合上述內鏡信息後，最終活檢標本病理診斷為：高級別上皮內腫瘤。

　　真相大白

　　患者於外院行病灶手術切除，切除後標本病理活檢診斷結果回報為：高級別上皮內腫瘤。至此，該病例得以確診。

　　共送檢2粒組織，其中1粒在低倍鏡下可見到清晰的邊界，左側腺體結構規則，僅部分區域細胞核略增大，但排列整齊，位於基底部，形態良好。右側腺體則非常密集，可見很多大小不等的腺體擁擠在一起（圖1）。這些腺體的形狀不規則，部分有擴張的囊腔，另外一些則腺體微小，還存在有融合和共壁的表現（圖2）。細胞核呈橢圓形，單層排列，分布不均勻。從組織結構看，清楚的邊界、密集的腺體、腺體結構不規則，都支持診斷高級別上皮內腫瘤。

　　但令人困惑的是，鏡下顯示細胞核僅略微大小不等，呈橢圓形，核膜柔和光滑，未見膜增厚。染色質均勻、柔和，無深染，常見小的、淺染核仁，未見核分裂（圖3）。

　　胃上皮內腫瘤的定義

　　胃上皮內腫瘤（GIN）或稱胃上皮異型增生（GED）是胃腸型腺癌的癌前病變，這一觀點已被普遍接受。但長期以來，國際上對GIN定義及分類一直存在爭議，特別是日本與西方國家在此方麵存在較大差異，使得該領域研究和交流存在許多困難。

　　上世紀六、七十年代，日本學者描述可能的胃癌癌前病變，稱之為“不典型增生（Atypia）”。西方學者於1975年首次使用“異型增生（Dysplasia）”描述胃上皮的癌前病變。經過多年的診斷實踐和演變，“異型增生”被認為是一種具有惡性潛能的腫瘤性上皮內病變，組織學上應與浸潤癌及良性增生病變相區別；而“不典型增生”多用於與良性反應性增生相關的形態學改變。

　　病理醫師應盡量將“異型增生”即腫瘤性的病變與“不典型增生”即反應性的病變區別開來，給臨床醫師明確的提示。因此，國際上提出胃上皮內腫瘤（GIN）的概念，以消除這兩個名詞的混淆，其定義為“細胞學及組織結構出現異常，源於基因的克隆性改變，易進展為浸潤和轉移”，是明確的腫瘤性改變。2000年，世界衛生組織（WHO）使用“低級別/高級別上皮內腫瘤”，並將癌定義為“腫瘤細胞浸潤至固有層及更深”。

　　日本病理學家診斷癌依據細胞和腺體結構的異常，是否浸潤並不重要。在日本，“上皮內癌”或“黏膜內癌”診斷率相對較高，診斷後病人將接受內鏡局部黏膜切除，治療的同時提供更多的材料進一步診斷。與之相對，多數西方學者對癌的診斷基於浸潤性病變，胃癌的診斷必須有明確的固有層或黏膜下層浸潤。在美國，一旦“胃癌”診斷確立，病人將失去健康保險，或者要繳納更高的保險金，且多數患者需要接受胃大部切除手術。因此，病理醫生出於謹慎並避免過度治療，傾向於診斷“異型增生”。

　　胃上皮內腫瘤及相關病變的分類

　　1978年，WHO提出將異型增生分為輕、中、重度三級，重度異型增生尚不需手術切除，但應密切隨訪。這一分類方法長期應用，但中度和重度異型增生形態接近，診斷重複性差。此後提出兩級分法，即低級別和高級別異型增生，提高了診斷重複性，並提供了有意義的臨床危險度分層。

　　1998年來自日本及西方多個國家的專家達成共識，提出了適用於整個胃腸道黏膜活檢及手術切除標本的上皮性腫瘤新分類，即“維也納分類”，並在2000年進行修訂。這一分類標準將高級別異型增生與非浸潤性癌歸為一類，命名為“非浸潤性高級別腫瘤”，在一定程度上提高了東西方診斷的一致性及可重複性。2010年WHO將浸潤至黏膜內的癌單獨提出成為一類。

　　維也納分類及其修訂消除了長期以來東西方之間病理學術上的分歧，將存在爭議的概念歸入同一級別，並明確了相應的臨床處理原則，是GIN診斷上的一大進步。但在實際工作中，GIN分類級別的確定僅依靠組織學，特別是活檢的組織學信息是不夠的，區別反應性還是腫瘤性病變以及確定活檢標本浸潤深度，都應充分結合內鏡、超聲內鏡以及影像學等信息綜合判斷。若臨床信息有限，在活檢病理報告中應注明“不除外”或“至少為”，如“高級別異型增生，不除外間質浸潤”，“黏膜內癌，不除外黏膜下浸潤”或“至少為原位癌”。

　　低級別GIN及不確定的GIN有近一半病例退縮，約15%診斷1~4年後進展為癌。高級別GIN有60%~85%在診斷幾周至48個月後進展為癌，0%~16%退縮。故維也納分類中第二類及第三類病變需要定期胃鏡活檢隨訪。第四類病變，包括黏膜內癌，內鏡下局部切除是首選治療方法。

　　我國胃上皮內腫瘤診斷現狀

　　目前，我國多數病理醫師在診斷時尚未引入GIN的名詞，仍沿用輕、中、重度異型增生三級分類方法，此外，由於曆史上翻譯不夠恰當等原因，有時仍沿用“不典型增生”來指代腫瘤性異常。

　　GIN分類的不斷修改及東西方相關概念的分歧主要基於內鏡的診斷技術和黏膜切除技術的發展及推廣程度。由於超聲內鏡、內鏡下切除[如內鏡黏膜切除術（EMR）或內鏡黏膜下剝離術（ESD）]等技術在我國尚未廣泛應用於臨床，我國胃黏膜高級別病變及早期胃癌的處理仍以胃大部手術切除為主。為了避免過度治療，病理醫師對於活檢中的高級別病變的診斷比較慎重，對於活檢中考慮為癌的病變，常將其診斷為“高度異型增生”或“高度異型增生，伴癌變”。同時，部分中度異型增生病例歸入低級別GIN可能不放心，但診斷高級別GIN又有麵臨過度治療的危險，這種兩難的選擇使多數病理醫師無法放棄輕、中、重度異型增生的三級分類方法。

　　其次，我國臨床、病理醫師缺乏交流，長期處於分離的狀態。病理醫師不能了解患者的詳細病史和內鏡下表現，也不知道臨床醫師即將進行的處理；臨床醫師對於一些不確定的病理報告，不能理解隱含的意思，更不能理解描述性的病理報 告。實際上，隨著各種先進的內鏡技術的開展，臨床醫師能更早地檢出病變，對病變的認識也更準確。這些資料，對於病理醫師的診斷決心有非常大的支持作用。同時，雙方無障礙的交流，病理醫師也參與到患者的個體化治療方案的確定過程中，不僅患者能獲得最大利益，病理醫師也更有信心，更快發展。

　　此外，我國經濟基礎較薄弱，許多較為先進的內鏡技術在基層醫院難以開展。與此同時，大醫院跟隨國際進展比較緊密，這就造成在國內診斷術語、分類標準等方麵存在一些差異，給交流和指導臨床處理帶來困難。

　　為了改變上述局麵，更新我國病理醫師對GIN的認識，統一診斷標準及分類原則，推廣先進的內鏡診療技術非常重要。尤其是在基層醫院，增加臨床、病理醫師的交流，將臨床病理密切結合、共同發展也是非常重要而有效的。

　　特約主任編委

　　北京協和醫院消化科 錢家鳴 楊愛明 吳晰