12月10~13日，2011年美國血液病學會（ASH）年會在美國聖迭戈舉行，現將會議中有關非霍奇金淋巴瘤（NHL）的主要研究進展介紹如下。

　　預後和高危因素研究進展

　　如何在治療前預測NHL患者的預後，對決定其治療策略非常重要。高危患者可以通過調整治療方案和方法，提高治療效果；低危患者可以通過簡化治療，降低治療帶來的毒性並減少治療費用。在本屆會議上，多位學者報告了預後因素的相關研究。

　　DLBCL預後及預測研究

　　來自美國東部腫瘤協作組（ECOG）的耶納（Jene）根據E4494研究中彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者的臨床資料和保存多年的石蠟切片中的基因表達進行了Cox分析，篩選出對總生存（OS）和無進展生存（PFS）有預測作用的6個基因，建立了基因預後評分係統（摘要號87）。在R-CHOP（利妥昔單抗聯合環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼鬆）方案治療的患者中，該評分係統包括FN1、LMO2、AKT1、HIF1a、AKT3、BCL2等6個基因；而在CHOP治療者中，6個基因分別為PDCD4、HLADRB1、COL-3A1、LMO2、ROBO4和TP53。研究者同時在前瞻性研究中證實了該係統對R-CHOP和CHOP治療者的預後預測作用。

　　在另一項研究中（摘要號259），有學者對57例DLBCL腫瘤組織和正常組織的配對資料進行了基因分析，發現TP53、BCL2、PIM1和CD79B是淋巴瘤發生發展的主要驅動基因。該研究還報道了以前沒有發現的新基因突變，例如MLL 2、3、4和PCLO基因，這些基因的具體作用尚未闡明。

　　上述研究提示，在DLBCL的GCB和ABC不同亞型研究中，基因突變對DLBCL的發生發展起不同作用，是造成該疾病異質性的主要原因，這可能成為後續靶向治療的突破口。但是，在基因研究的高危模式中，不同的研究經常出現完全不同的研究結果，究竟哪些基因在淋巴瘤的發展和治療中存在真正的決定性作用，仍需要進一步研究確定。

　　CD20單抗療效預測

　　CD20單抗的療效預測分析已有很多研究，包括患者的臨床指標和生物指標，其中有關FcR受體基因多樣性的預後意義尚不一致。有研究分析了FcR Ⅲa和FcRⅡa的表達與R-CHOP方案療效的關係，發現攜帶FcγR Ⅲa valine（纈氨酸）基因座（V）陽性的患者，R-CHOP的療效明顯好於攜帶phenylalanine（苯丙氨酸）基因座（F）的患者。在本屆大會上，來自歐洲的學者報告了迄今最大宗的研究（摘要號90）。該研究共納入了1564例GELA和LNH2003研究中的DLBCL患者，結果卻認為FCGR3A和FCGR2A受體多樣性對DLBCL患者接受CD20單抗治療的療效和預後並沒有顯著影響。小樣本的研究往往可能存在一定的偏差，但抗原抗體的反應肯定存在一定的差異，如何確定需要繼續努力。

　　DLBCL治療進展

　　利妥昔單抗給藥方式對血藥濃度的影響

　　早期研究證實CHOP-14較CHOP-21提高了老年DLBCL的療效，但是R-CHOP-14較R-CHOP-21無明顯優勢，而且在R-CHOP-14方案中，R血藥濃度在第5療程後逐漸下降到峰濃度以下。

　　為提高和保持R血藥濃度，SMARTE-R-CHOP-14研究（摘要號592）設計了6療程CHOP-14和8療程R的聯合化療方案，在200例60歲以上的DLBCL患者中，該方案較對照組——RICOVER-60研究中的6×R-CHOP+2R方案具有更高的完全緩解（CR）率（84%對78%）和較低的疾病進展率（5%對7%）。

　　在該研究中，R給藥時間分別為第-4、-1、10、29、57、99、155和239天，使R血藥濃度在第2療程後就達到峰濃度，與雙周R相比，兩種方式血藥濃度可分別保持到430天和320天。該研究的意義在於進一步顯示了利妥昔單抗的給藥方式對血藥濃度有較大的影響，並可進一步影響療效。

　　高危患者的DA-EPOCH-R治療

　　如何提高高危患者的治療效果？西班牙學者（摘要號593）報告了增加劑量密度DA-EPOCH-R方案治療高危患者的研究。81例患者接受一線DA-EPOCH-R治療，64例獲CR，8例獲部分緩解（PR），隨訪55個月後，OS、PFS和無事件生存（EFS）分別是63.1%、62.01%和59.7%。研究結果表明，該方案是中高危和高危患者的有效方案之一，並且毒性可以耐受，而該方案是否可以提高ABC亞型DLBCL患者的療效值得進一步探索。

　　複發患者的放射免疫鞏固治療

　　放射免疫的鞏固治療能否進一步提高療效？歐洲BMT組織對比了131I-Tositumomab（托西莫單抗）或利妥昔單抗（R）分別聯合BEAM方案（卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法侖）進行誘導化療並聯合幹細胞移植治療複發DLBCL的療效（摘要號661），111例和113例複發DLBCL患者分別接受131I-Tositumomab/BEAM或R/BEAM化療和自體幹細胞移植（ASCT），隨訪25.5個月後，兩組患者的OS和PFS均無明顯差異。兩組的長期毒副反應仍然需要進一步觀察。

　　複發耐藥患者的Ofatumumab治療

　　Ofatumumab（OFA）是一種全人源化的小分子CD20單克隆抗體，具有細胞溶解的作用，能與正常和惡性B淋巴細胞表麵的CD20抗原結合，使得這些細胞更容易被免疫係統攻擊。早期研究證實，OFA對於複發耐藥性DLBCL有較高緩解率。在本次會議上，托馬斯（Thomas）報告了OFA聯合ICE（異環磷酰胺+依托泊苷+卡鉑）或DHAP（順鉑+阿糖胞苷+地塞米鬆）誘導化療後進行ASCT治療複發耐藥性DLBCL的Ⅱ期臨床研究（摘要號957），61例患者的客觀緩解率達到61%，其中早期複發患者的療效更好，緩解率達55%，CR率達30%。OFA和R的頭對頭Ⅲ期臨床研究正在進行。

　　胃DLBCL的抗Hp治療

　　早期胃低度惡性黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤患者接受根治性幽門螺杆菌（Hp）治療，其緩解率達60%~80%。有研究顯示，胃DLBCL患者中Hp感染率達35%。在本屆會議上，戈維（Govi，摘要號958）報告了16例Ⅰ-Ⅱ期胃DLBCL患者接受根治性Hp治療，其中8例患者獲CR，3例獲PR，緩解率達到69%。這項研究表明，采用相對簡單的廓清Hp治療即可使胃DLBCL獲得較高的緩解率，為胃DLBCL治療提供了新的研究方向。但是，早期胃DLBCL患者采用單純抗Hp治療能否得到長期緩解，仍需要大樣本的研究證實。

　　其他B細胞淋巴瘤治療進展

　　初治的低腫瘤負荷 濾泡性淋巴瘤

　　晚期低腫瘤負荷（LTB）濾泡性淋巴瘤可以采用等待觀察的治療策略。美國ECOG學者發起一項研究，對於初治患者采用CD20單抗治療4次後，對有治療反應的患者隨機進行維持利妥昔單抗治療（MR）或等到疾病進展時繼續利妥昔單抗治療（RR）。

　　在本屆會議上（摘要號LBA6），這項代號為E4402研究的最終結果顯示，384例患者在4療程CD20單抗治療後，有274例患者獲CR或PR，其中140例接受MR治療，134例患者接受RR治療。中位隨訪時間為3.8年，MR和RR兩組的治療失敗時間分別為3.9年和3.6年，兩組間無明顯差異，但是95%的維持組患者無需接受化療，這一比例高於RR組（86%，P=0.027）。因此，這一研究提示，對於初治的濾泡性淋巴瘤患者，維持治療策略可使患者獲得更長的無需化療時間，從而減輕化療藥物帶來的副作用。

　　晚期濾泡性淋巴瘤

　　放射免疫聯合化療能否進一步提高晚期濾泡性淋巴瘤的療效？SWOG S0016研究（摘要號98）希望給出答案。

　　在該Ⅲ期臨床研究中，兩組分別為R-CHOP組和放射免疫治療藥物聯合CHOP組（即Idine-131-Tositumomab-CHOP，CH-OP-RIT）。兩組分別有263例患者入組，中位治療時間4.9年，CHOP-R和CHOP-RIT組患者的總體緩解率分別為85%和86%，2年PFS分別為76%和80%，2年OS分別為97%和93%，均無顯著差異。該研究組將繼續進行研究，評估CHOP-RIT治療後進行利妥昔單抗維持治療的效果。

　　老年套細胞淋巴瘤

　　老年套細胞淋巴瘤（MCL）患者不能耐受大劑量化療和幹細胞移植，通常采用R-CHOP或R-FC（氟達拉濱+環磷酰胺）等方案，但複發率較高。

　　本屆會議上有學者比較了R-CHOP和R-FC方案，並對比了R維持或幹擾素a（IFNa）維持治療的效果（摘要號439）。分別有280例初治的MCL患者接受R-CHOP或R-FC治療，獲得PR以上的患者隨機接受R維持或IFNa維持治療。結果顯示，R-CHOP方案的療效優於R-FC（ORR：87%和78%，P=0.05；OS：73個月和43個月，P=0.002），且采用R維持治療的效果也明顯優於IFNa。該研究表明，氟達拉濱對於MCL的效果不如CHOP為主的方案，緩解率和生存率均較低，R維持治療的優勢更多見於接受R-CHOP治療的患者，並且毒性相對較低。

　　複發惰性濾泡性淋巴瘤

　　Obinutuzuma（GA101）是一個全新的CD20單抗，與Fc-r受體的結合力更高，並且具有直接促進細胞死亡的效應，抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）也更為明顯。本屆會議上代號為GAUSS的Ⅱ期研究比較了Obinutuzumab和R治療複發惰性濾泡性淋巴瘤的效果，共有88例和87例患者分別接受了上述兩種藥物的治療，結果顯示，Obinuzuzumab治療的總緩解率（ORR）更高，達到44.6%，而R治療為26.7%。本研究加上前期的GAUGUIN研究證實，Obintuzumab比R治療複發低度惡性淋巴瘤更加有效，顯示對於這部分患者，Obintuzumab是一個更加有效的選擇。

　　T細胞淋巴瘤治療進展

　　T細胞淋巴瘤的整體治療效果較差，且因其每個亞型的發病率偏低，故治療研究進展相對緩慢，在本屆大會中的精彩點也有限。

　　Romidepsin

　　根據GPI-06-0002研究結果，美國FDA批準了Romidepsin用於治療皮膚T細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。

　　誇菲耶（Coiffier）報告了該研究中Romidepsin對不同病理類型淋巴瘤患者的療效（摘要號591）。該研究共納入69例非特異性PTCL、27例血管免疫母細胞淋巴瘤和21例ALK陰性間變大細胞淋巴瘤。三個亞組患者的CR率分別為14%、19%和19%，無顯著差別，進一步證實了該藥可以用於治療失敗的上述三種亞型的淋巴瘤，總的疾病控製率達到46%。下一步值得研究基於Romidepsin的聯合化療方案或一線治療方案。

　　新型Aurora激酶抑製劑

　　新的不同作用機製的藥物提供了繼續提高T細胞淋巴瘤患者療效的可能。來自美國的學者報告了一種新的Aurora激酶抑製劑治療複發難治性高度惡性B細胞或T細胞淋巴瘤患者的效果（摘要號95）。該研究共納入47例患者，接受alisertib 50 mg 每天2次口服，連續7天，每21天重複一次。41例可評價療效，總體緩解率達32%，其中DLBCL 20%、MCL 23%、T細胞NHL 57%。可見T細胞淋巴瘤的效果相對較好。Aurora激酶調節有絲分裂，抑製其作用可能增加凋亡，是治療淋巴瘤特別是T細胞淋巴瘤的潛力藥物之一。

　　大劑量化療和幹細胞移植治療

　　大劑量化療和幹細胞移植治療初治的PTCL的療效如何？來自歐洲的學者報告了NLG-T-01研究的最終結果（摘要號331）。這項Ⅱ期臨床研究共納入166例初治的PTCL患者，包括62例非特指型外周T細胞淋巴瘤（PTCL-NOS）、31例ALK陰性間變大細胞淋巴瘤（ALCL）、30例血管免疫母細胞淋巴瘤（AIL）、21例腸病型T細胞淋巴瘤、6例脂膜炎樣淋巴瘤及其他少見亞型。81%的患者為晚期疾病。其中114例患者接受移植治療，隨訪60個月後，有83例患者生存。5年OS和PFS分別為51%和44%，其中療效較好的亞組是ALK陰性ALCL，5年OS和PFS分別是70%和61%。該研究結果顯示，對於晚期PTCL患者，采用增加劑量密度的強誘導化療方案和幹細胞移植有較高的疾病控製率，是PS狀態好的患者的合理選擇。