■病史簡介

　　患者男性，68歲，一般情況良好，患高血壓5年餘，口服貝那普利5 mg qd，血壓控製良好。患者因大便帶血數月就診，檢查示癌胚抗原（CEA）36.27 μg/L，腸鏡示直腸乙狀結腸交界處腫塊伴狹窄，病理示中度慢性炎，間質散在異形細胞；CT示肝髒多發腫塊（左葉病灶緊鄰胃壁，右葉病灶緊鄰肝門血管，圖A），CT引導下經皮肝穿刺病理示腺癌，KRAS突變型。該患者考慮為直腸癌Ⅳ期（肝轉移）、KRAS突變型。

　　該病例來自血管靶向治療優秀案例評選（2011 CSCO）的南京醫科大學第一附屬醫院劉怡茜醫師。

　　Setp 1該患者是否應接受手術治療？

　　肝髒是結直腸癌最易發生轉移的部位，確診時約15%~25%伴同時性肝轉移，但其中80%~90%的病灶初始無法手術切除。目前，根治性手術切除仍是肝轉移患者獲得治愈的唯一機會。此外，有研究顯示，轉化性治療可使約13%初始不可切除的結直腸癌肝轉移轉化為可切除，術後3年、5年和10年總生存（OS）率分別達52%、33%和23%。由此可見，對於初始無法切除的結直腸癌肝轉移患者，學界公認的是采用積極有效的轉化性化療，創造手術切除機會，從而為患者帶來治愈希望。

　　該患者為直腸癌伴同時性肝轉移，肝多發轉移灶，左右葉均受累，右葉病灶與肝門血管相鄰，考慮到肝轉移灶手術切除是影響OS的重要因素，多學科團隊（MDT）專家討論後認為，肝轉移灶目前雖不可切除，但采用術前轉化性治療縮小病灶，仍可能爭取R0切除，以期取得最大的生存獲益。值得注意的是，該患者的原發灶位於直腸，伴腸腔狹窄，轉化性治療時應注意密切監測，如出現腸梗阻、出血等腫瘤急症，應盡快急診手術。

　　Setp 2采用何種術前轉化性治療方案？

　　對於潛在可切除的結直腸癌肝轉移，術前轉化性治療的目標是最大化縮小腫瘤，使肝轉移灶轉化為可切除。既往研究提示，肝轉移灶的切除率與術前轉化性治療的有效率呈正相關，這為靶向藥物聯合化療的術前轉化性治療提供了依據。

　　2004年一項Ⅲ期臨床研究AVF2107g顯示，貝伐珠單抗聯合含伊立替康方案（IFL）不僅顯著改善轉移性結直腸癌（mCRC）患者的無進展生存期（PFS）和OS，客觀緩解率（ORR）亦有顯著改善（P=0.004），且KRAS野生型和突變型患者均可獲益。此後的多項臨床研究證實，貝伐珠單抗術前轉化性治療具有較高的ORR和手術切除率。2008 年一項Ⅱ期研究顯示，貝伐珠單抗聯合卡培他濱＋奧沙利鉑（XELOX）使初始不可切除結直腸癌肝轉移患者的ORR達73.2%，R0切除率為93%。2011 年BOXER研究顯示，46例初始不可切除結直腸癌肝轉移患者接受貝伐珠單抗聯合XELOX治療的ORR達78%，R0切除率20%。GONO研究中，貝伐珠單抗聯合三藥方案（FOLFOXIRI）使單純肝轉移患者的ORR和R0切除率分別達80%和40%。2011年一項研究顯示，貝伐珠單抗聯合化療使單純肝轉移結直腸癌患者的ORR達86%。此外，大型觀察性First-BEAT研究顯示，704例單純肝轉移患者接受基於貝伐珠單抗的方案治療後，肝轉移灶切除率為15.2%，其中85例（12.1%）R0切除者的2年OS率達95%。

　　上述臨床研究中，貝伐珠單抗聯合化療使mCRC患者的ORR提高至78%，R0切除者的2年OS率達95%。結合該患者為KRAS突變型，遂選擇貝伐珠單抗聯合5-氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣＋奧沙利鉑（FOLFOX4）作為術前轉化性治療方案。

　　Setp 3 貝伐珠單抗術前轉化性治療的安全性和療程問題？

　　一直以來，臨床醫師對貝伐珠單抗的特殊圍手術期並發症存在顧慮，使得臨床應用受限。近年來的BOXER、GONO和First-BEAT等臨床研究與臨床實踐表明，貝伐珠單抗術前轉化性治療的相關不良事件發生率較低，不影響肝髒再生，還可減少化療相關肝髒損傷，保護患者不受化療誘導的肝髒毒性作用。臨床上，隻要嚴格按照使用說明，即術前至少停藥6周，術後至少4周後使用，就可有效避免或減少手術相關特殊並發症如出血、血栓及傷口愈合障礙等的發生。

　　在療程上，2010年佐齊（Zorzi）等的研究顯示，與術前貝伐珠單抗聯合FOLFOX方案治療1~8個周期組相比，療程≥9個周期組的ORR並未顯著提高（P=0.74），而肝竇損傷（P=0.017）和肝功能不全（P=0.035）發生率明顯增加。因此，美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南建議，新輔助治療以2~3個月為宜，且治療過程中密切監測，一旦評估轉化為可切除，應及早手術。

　　Setp 4 術後治療策略如何選擇？

　　在肝轉移灶局部治療手段中，手術切除是推薦方法，但對於部分技術上難以切除的肝轉移灶，消融治療是較好的替代方法。須注意的是，2006年一項研究顯示，RFA對結直腸肝轉移的療效不及手術切除，局部複發率（37%對5%，P＜0.001） 明顯更高，OS率（27%對71%，P＜0.001）顯著降低，提示可切除病灶仍首選手術切除。

　　該患者經轉化性治療後接受了原發灶和肝轉移灶同期處理，且肝轉移灶得到手術＋RFA治療，這些手段構成了結直腸癌肝轉移的綜合治療措施，更體現了MDT合作的整體理念。

　　鑒於患者已有遠處轉移，雖然所有病灶均已處理，但術後仍要考慮進一步治療。術前貝伐珠單抗聯合FOLFOX方案治療有效，術後繼續采用該方案治療6個周期，CEA水平在2.5~3.27 μg/L間波動。化療期間，患者的惡心、嘔吐和周圍神經毒性較輕（1級），未出現明顯骨髓抑製；治療中曾出現一過性血壓升高，最高達150/90 mmHg，未予特殊處理即降至正常。治療後隨訪CT示腫瘤未複發（圖C）。

　　■診療經過

　　該患者接受貝伐珠單抗聯合FOLFOX4治療4個周期後，CT示肝轉移灶和原發灶均有縮小（圖B），療效評價部分緩解（PR）。治療過程中，CEA水平進行性下降至5 μg/L以下。此後，停用貝伐珠單抗，采用單純FOLFOX4化療2個周期，正電子發射斷層掃描（PET）/CT評估示直腸乙狀結腸交界處癌伴局域淋巴結轉移，肝左外葉轉移灶有壞死，累及鄰近胃壁。

　　經積極準備後，行直腸癌根治術＋肝髒部分切除術＋轉移灶射頻消融（RFA）。術中未見出血、腸穿孔和血栓形成，術後恢複良好，未出現傷口延遲愈合。術後病理示直腸腺癌，Ⅱ級，部分黏液腺癌，潰瘍型，腫塊大小6 cm×3 cm×0.8 cm，侵及全層達漿膜外脂肪結締組織；區域淋巴結9/9轉移；肝左外葉、右前葉見癌轉移伴大片壞死。KRAS檢查示突變型。術後PET/CT檢查示原肝髒右前葉與左內葉交界處病灶此次未見顯示，未見病灶殘留。

　　■重要啟示

　　本例直腸癌肝轉移病例帶給我們的重要啟示是，首先評估患者的體能狀態、原發灶和肝轉移灶的具體情況，確定治療目標，采取積極根治或姑息治療方案。該患者肝轉移灶有潛在根除可能，臨床研究提示，貝伐珠單抗聯合化療能給患者帶來較高的ORR，因此給予該患者聯合貝伐珠單抗的轉化性治療方案是合理和正確的，最終使肝轉移灶得到了局部手術切除和RFA治療，為患者帶來了臨床獲益。

　　臨床研究已證實，貝伐珠單抗術前轉化性治療的相關不良事件發生率較低，臨床上隻要病例選擇得當，嚴格按照使用說明，就能避免或減少手術相關特殊並發症。該患者在術前停用貝伐珠單抗約6周，術後4周後接受貝伐珠單抗聯合化療，術中未見出血和血栓形成，術後未出現切口延遲愈合，充分證實了貝伐珠單抗術前轉化性治療的良好安全性。