■病史簡介

　　患者男性，50歲，體能狀態（KPS）評分80分。因左腹和左腰疼痛3個月、大便少量鮮血就診。入院檢查示大便隱血陽性，癌胚抗原（CEA）4679 ng/ml，CA125 348.1 u/ml。結腸鏡檢示距肛門30 cm處黏膜環狀不規則隆起，局部腸腔狹窄，病理檢查示乙狀結腸高分化腺癌。CT檢查示雙肺多發小結節，肝內多發類圓形低密度影，升橫降結腸走行區旁見多發軟組織塊影（圖A），考慮轉移，同時，盆腔CT示左腎盂和輸尿管積水。

　　入院診斷為結腸癌（Ⅳ期）肝、肺、腹腔多發轉移，KRAS突變型。

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　　該例患者的治療目標是什麼？

　　結直腸癌是消化係統高發惡性腫瘤之一，初診時約25%的患者已有轉移，確診後接近50%的患者會發生轉移。對於可切除轉移性結直腸癌（mCRC），根治性手術切除是最為有效的治療手段；對於大部分不可切除mCRC，基於臨床評估和治療目標的初始治療方案選擇非常重要。

　　該例患者為中年男性，KPS評分較高，診斷為結腸癌同時性肝、肺、腹腔多發轉移，腫瘤負荷較大，伴有疼痛及左腎盂和輸尿管積水，具有迅速進展和惡化風險。因此，早期、快速控製疾病進展，緩解相關症狀並延長生存時間是該例患者當前的主要治療目標。

　　2010 年《歐洲內科腫瘤學會（ESMO）晚期結直腸癌臨床治療指南》建議，對於疾病進展較快或有腫瘤伴發症狀的多發轉移灶患者，建議給予高強度的多藥聯合方案快速控製病情，為後續治療爭取機會。需要注意的是，在確定治療目標後，我們還需綜合患者的分子生物學特征、經濟情況等選擇治療藥物和方案。

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　　如何選擇治療策略，以使患者獲益更多？

　　在mCRC的一線治療中，從5-氟尿嘧啶（5-FU）單藥到雙藥化療，患者的客觀有效率（ORR）從約20%提高至35%~50%，總生存期（OS）從12個月左右延長至16~18個月，但三藥聯合方案雖增強了療效，毒性作用亦有明顯增加，使得化療在mCRC治療中遇到了療效瓶頸。

　　化療藥物僅針對腫瘤細胞，而對腫瘤微環境幾乎無作用，最終導致療效受限。針對腫瘤血管的貝伐珠單抗與化療聯合則不僅可針對腫瘤細胞，更針對腫瘤微環境中的血管生成，目前已成為美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南推薦的mCRC標準一線治療方案。BOXER研究顯示，貝伐珠單抗聯合化療使mCRC患者的ORR達78%。Ⅲ期AVF2107g研究、德國和捷克登記研究，以及大型觀察性BRiTE、First-BEAT和ARIES研究均證實，貝伐珠單抗聯合各種化療方案均可使mCRC患者的中位OS達2年左右，突破了傳統化療的療效局限，且這種獲益不受KRAS基因狀態影響，KRAS野生型和突變型者均可獲益。

　　鑒於該例患者目前的主要治療目標是早期、快速控製疾病進展，因此選擇循證醫學證據支持下有明確療效的貝伐珠單抗聯合化療方案，是合理和正確的，可提高患者有效率，迅速控製病情，進而改善長期預後。考慮到患者原發灶腸腔狹窄，含伊立替康方案的腹瀉等胃腸黏膜毒性作用發生率較高，因此選擇了一線5-FU/亞葉酸鈣＋奧沙利鉑（FOLFOX）化療方案。

■診療經過

　　患者接受貝伐珠單抗聯合mFOLFOX6方案治療4個周期後，CT檢查示肝轉移灶明顯縮小（縮減比率大於20%），肺轉移灶部分縮小或消失，升橫降結腸走行區旁的部分軟組織塊影縮小（圖B）；CEA和CA125持續下降；左腹痛完全緩解，左腰痛部分緩解，大便隱血轉為陰性，治療有效。繼續治療4個周期後，肝轉移灶進一步縮小，部分瘤體消失；左側腎盂和輸尿管積水減輕（圖C）；CEA和CA125持續下降至261.6 ng/ml和50.15 u/ml，疼痛完全消失，療效為部分緩解（PR）。隨後因經濟原因停止治療，隨訪監測。

　　治療過程中，患者的不良反應輕微，出現了1級貧血、血小板減少、便秘、周圍神經感覺障礙、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高和高血壓，2級粒細胞減少、惡心和嘔吐，未出現預期外的不良反應。

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　　貝伐珠單抗治療安全性如何？如何管理？

　　安全性是臨床醫師普遍關注的問題。與傳統化療藥物不同，貝伐珠單抗的治療相關不良反應主要與血管內皮生長因子（VEGF）的正常生理功能被抑製有關，如高血壓、蛋白尿、出血等。臨床研究已顯示，貝伐珠單抗治療的不良事件明確，大多數為1~2級，可有效管理。對於治療中出現的蛋白尿，大多無需特殊處理即可自行緩解，僅在出現4級蛋白尿（腎病綜合征）時，需要停止貝伐珠單抗治療；對於治療中出現的高血壓，降壓治療可使絕大部分患者的血壓獲得改善，僅在出現無法控製的高血壓或有高血壓危象時需要停藥；出血在接受貝伐珠單抗治療的mCRC患者中並不常見。

　　該例患者在治療中的耐受性良好，貝伐珠單抗並未增加化療毒性作用，且神經毒性或血液學毒性作用較輕微，給予對症支持治療後明顯緩解。與貝伐珠單抗治療相關的高血壓為1級，無需特殊處理，並未出現蛋白尿、出血等其他不良反應。需要提出的是，該例患者原發結腸癌未切除，腸腔有狹窄，因此治療時應密切監測是否有胃腸道穿孔等，一旦確診及時對症支持治療。

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　　該例患者的後續治療如何選擇？

　　mCRC患者的OS在靶向藥物出現後明顯延長至2年左右，且研究顯示OS獲益更多來自多種治療藥物的合理序貫。因此，臨床應從全程治療角度製定長期治療策略，遵循使mCRC患者暴露於所有有效化療和靶向藥物的原則，同時考慮生物標誌物和適合的聯合化療方案。

　　對於KRAS野生型患者，貝伐珠單抗聯合各種化療方案的OS優勢首先在一線治療中得到證實，具有最為成熟的一線治療數據；貝伐珠單抗聯合化療二線治療的OS改善在E 3200研究中得到了證實。而表皮生長因子受體（EGFR）抑製劑的療效首先在常規化療失敗的mCRC人群中得到驗證，因而在二、三線治療中具有重要地位；在一線治療中，NCCN指南已不再推薦采用西妥昔單抗聯合卡培他濱＋奧沙利鉑（XELOX）或FOLFOX方案。基於目前的循證證據，一、二線選擇貝伐珠單抗聯合化療，待進展後選擇EGFR抑製劑可使患者同時暴露於所有化療藥物和靶向藥物，獲得最大的生存獲益。對於KRAS突變型患者，EGFR抑製劑並不能帶來生存獲益，僅貝伐珠單抗的療效不受KRAS基因突變狀態影響，因而一、二線均可采用貝伐珠單抗聯合治療方案，三線治療進入臨床研究或采用最佳支持治療。

　　該例患者為KRAS突變型患者，一線接受了貝伐珠單抗聯合FOLFOX方案化療，如在隨訪中疾病出現進展，二線可選擇貝伐珠單抗聯合含伊立替康的方案，待三線時可進入臨床研究或最佳支持治療，以使患者獲得長期疾病控製。

■重要啟示

　　在該例患者的治療中，綜合考慮了年齡、疾病情況和體能狀態等，確定了治療目標，並以此選擇了貝伐珠單抗聯合化療的高強度方案，使病情得到了迅速控製，延長了生存。此外，臨床研究顯示，貝伐珠單抗治療的相關不良事件可預期並可有效管理。該病例中貝伐珠單抗聯合化療並未出現預期外的不良事件，患者的耐受性良好，這在臨床實踐中證實了貝伐珠單抗聯合化療可安全地為患者帶來超越傳統化療的臨床益處。

　　基於該病例和臨床研究，臨床考慮mCRC的治療方案時應從全局出發，遵循使患者暴露於所有有效化療和靶向藥物的原則，同時綜合考慮生物標誌物和聯合化療方案等，將貝伐珠單抗應用於一、二線治療，可使患者從治療中最大程度獲益。