病史及診斷

　　患者，女，69歲，因“確診慢性淋巴細胞白血病（CLL）10餘年，乏力1個月”入院。

　　患者於1999 年體檢時發現白細胞（WBC）計數升高，以淋巴細胞（LY）升高為主，具體不詳。遂至外院行骨髓塗片及免疫組化等檢查，確診為CLL，具體分期分組不詳，其後予以幹擾素維持治療。患者於2001 年因白細胞計數超過20×109/L，曾間斷使用苯丁酸氮芥（具體劑量及時間不詳）後複查血常規在正常範圍，其後動態監測血常規，自訴淋巴細胞比例和計數均穩定在正常水平，未予其他特殊治療。

　　2010年5月，患者常規複查血常規示：WBC 20.8×109/L，LY 12.49×109/L，血紅蛋白（Hb）105 g/L，血小板（PLT）168×109/L，當時未予重視。2010 年8 月初，患者自覺乏力不適，食納欠佳，無盜汗發熱，複查血常規示：WBC148×109/L，Hb 87 g/L，PLT 117×109/L。為進一步診治收住我院。

　　入院體檢發現頜下、頸部、雙側腋窩和腹股溝多發性淋巴結腫大，脾髒平臍。完善相關檢查，胸腹部CT 提示全身多處淋巴結腫大，最大約5 cm，脾髒腫大。外周血流式細胞儀和腹股溝淋巴結病理均提示存在CD5 + CD19 + CD23 + 、FMC7- 和CD22- 的單克隆B 淋巴細胞，同時熒光免疫原位雜交（FISH）和免疫組化排除存在IgH/Myc 和CCND1 表達，結合腫瘤細胞形態學，確診為慢性淋巴細胞性白血病RaiⅢBinet C。

　　進一步完善CLL 相關預後指標：IgVH存在突變；細胞遺傳學結果提示存在包含17p-的複雜核型異常（47-50，XX，1q-，+3，+3p-，6q+，+7，+7，+8，9p+，9p+，-14，17p-，+19[8]/46，XX[2]）；p53 基因測序示ex8codon269 AGC > AAC（絲氨酸> 天冬酰胺）。至此，結合患者所有預後指標檢測結果，由於該患者為伴有17p（TP53）異常的CLL 患者，因此屬於超高危慢性淋巴細胞白血病。

圖1 骨髓形態學檢測結果

圖2 腦脊液細胞學檢測提示存在腫瘤細胞中樞浸潤

圖3 間期熒光原位雜交（I-FISH）顯示17p13（p53 基因）缺失 

　　初始治療

　　診斷明確後，由於該患者存在腫瘤相關嚴重疲勞乏力、巨脾、淋巴結倍增時間＜6個月以及進行性貧血等，因此需要進行治療。分別於2010 年8 月、9 月、10 月、11 月予以新鮮冰凍血漿（FFP）+ 利妥昔單抗（RTX）+ 大劑量甲潑尼龍（HDMP）聯合治療方案，治療過程順利，患者未發生嚴重治療相關毒副作用。

　　4療程後進行全身係統評價：體檢全身淺表淋巴結未觸及明顯腫大，肝脾肋下未及。血常規提示：WBC 3.8×109/L，LY 40%，Hb 99 g/L，PLT 172×109/L。流式細胞儀檢測提示外周血微小殘留病（MRD）：CD5+CD19+CD23+細胞占4.7%。

　　複發及相關治療

　　2010年12月，患者無明顯誘因再次出現頸部淋巴結增多增大，夜間盜汗明顯，雙下肢輕度水腫，複查外周血流式MRD 示：CD19+CD5+CD20+CD23-/+的單克隆B細胞占49.3%，考慮疾病進展。同時對患者左側腹股溝淋巴結進行重新活檢，結果提示：腫瘤細胞表達CD19+CD5+CD20+CD23+，CyclinD1（-），Ki-67約占60%，結合HE切片，診斷為慢性淋巴細胞白血病伴有部分大細胞轉化，即該患者已經出現Richter轉化，進一步加做NF-κB 途徑重要分子p65 和p52 免疫組化為強陽性，提示患者腫瘤細胞存在顯著的NF-κB 信號通路激活。同時複查FISH 示：P53 缺失272/300，ATM 缺失4/300，13q14缺失260/300，6q23缺失4/300，+120/300。予以硼替佐米聯合DHAP（順鉑、高劑量阿糖胞苷和地塞米鬆）方案進行治療，治療後體檢提示療效欠佳；其後分別於2011年1月和2月予以硼替佐米+ RTX+改良HyperCVAD（A）方案進行治療，末次化療後患者出現嚴重粒缺並導致肺部感染及高熱，予積極抗感染及其他對症治療好轉後出院。2011 年2~6 月，患者於門診多次隨訪均提示疾病穩定，淺表淋巴結未及增大，一般情況良好。其間4月複查外周血MRD未見CD5+CD19+CD23+/-細胞。

　　2011年6月，患者再次出現乏力及食欲減退，並伴有雙下肢肌力進行性減退，入院急查電解質示嚴重低鈉血症，予以對症處理後未見明顯好轉，遂行腰椎穿刺檢查，腦脊液（CSF）常規和生化檢查提示：CSF外觀呈淡黃色，細胞計數3800/mm3，其中單個核細胞80%，多核細胞20%；CSF蛋白3.0 g/L；葡萄糖5.5 mmol/L；氯103.5 mmol/L。CSF細胞塗片可見大量均一性成熟淋巴細胞伴有部分較大異型轉化淋巴細胞，考慮腫瘤細胞中樞浸潤。同時CSF流式細胞亦顯示CSF存在大量CD5+CD19+CD20+CD23+/-的單克隆B淋巴細胞；常規染色體分析結果為：47-50，XY，1q-，1q+，+3，+3p，6q+，+7，+7，+8，9p+，9p+，-14，17p-，+19[3cp]。綜合患者CSF中細胞形態學和流式細胞學確診存在慢性淋巴細胞白血病中樞浸潤。

　　在院期間，患者多次出現陣發性高血壓，血壓最高至220/160 mmHg，並伴有一過性意識喪失、眼球外突及頭痛等中樞神經係統症狀，由於此時患者難以耐受全身化療加之患者家屬要求盡量減輕患者痛苦，故僅予以阿糖胞苷+甲氨蝶呤+地塞米鬆三聯鞘注，兩次治療後患者中樞神經係統症狀明顯好轉。考慮患者一般情況較差、難以耐受全身化療，推薦其口服替莫唑胺治療，患者家屬再次要求減輕患者痛苦，放棄針對本病治療而僅予以對症支持處理，2011年9月患者由於顱內高壓導致呼吸心跳中樞受抑，不治身亡。