分子靶向藥物聯合化療將療效水平推向新的高度

　　分子靶向藥物如貝伐珠單抗、西妥昔單抗的問世，為晚期結直腸癌的治療帶來了新的希望。研究表明，貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯合化療可以使晚期結直腸癌患者的緩解率提高至50%～60%，OS 期延長至24個月左右。

　　帕尼單抗是一種與西妥昔單抗作用機製類似、針對表皮生長因子受體（EGFR）的高親和性單克隆抗體。與西妥昔單抗不同的是，帕尼單抗是全人源化的EGFR IgG2單克隆抗體。PRIME研究是一項評估帕尼單抗聯合FOLFOX4 作為轉移性結直腸癌一線治療的Ⅲ期隨機研究。2011年ASCO年會報道了PRIME研究的更新結果，在既往未接受過化療的ECOG 體能狀態（PS）評分為0～2分的轉移性結直腸癌患者中，帕尼單抗聯合FOLFOX4 的一線治療方案可以顯著延長KRAS野生型患者的PFS期（10個月對8.6個月，HR=0.80，P =0.01），並提高ORR（57%對48%，P =0.02)，OS期有延長的趨勢（23.9 個月對19.7 個月，HR=0.88，P =0.17）。FOLFOX4 治療中有更多的患者在疾病進展後接受了抗EGFR治療，可能對最終OS結果有影響。而對於KRAS突變型患者，帕尼單抗聯合治療的療效劣於單獨化療。該研究結果也再一次提示，當使用抗EGFR單抗時，KRAS狀態是非常重要的一個預測因素。

　　維持治療：傳統治療觀念和模式的變遷一直以來，臨床上對晚期結直腸癌的治療策略主張連續化療直至患者不能耐受。但隨著新藥的應用，晚期結直腸癌患者的生存期延長，化療毒性作用的累積，使患者很難長期承受相同強度的治療。在必須兼顧生存和生活質量的治療需求下，研究者開始探索適當的“維持治療”和“打打停停（Stop and Go）”的策略。

　　2011年發表在Lancet Oncol上的COIN研究，比較了標準奧沙利鉑/氟尿嘧啶持續治療至進展，或患者在使用化療12周疾病未進展後停藥、進展後繼續使用原方案治療的療效。在意向治療分析（ITT）中，持續治療組的OS期為15.8個月，間斷治療組為14.4個月（HR=1.084）。研究雖然未證實間斷治療的療效不劣於持續治療，但是由於間斷治療可以提高患者生活質量，減少毒性反應，對於那些基線血小板正常的患者，間斷化療可能是一種既提高生活質量又不影響生存期的治療選擇。因此，在既定治療周期後，隻停用某些可能導致毒性蓄積的藥物，並選擇該方案內其他有效、低毒和使用方便的藥物繼續使用直至進展，可能是目前維持治療研究的探索方向。

　　在2011年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，英國學者Wasan 報告的一項多中心、開放性、隨機對照Ⅱ期COIN B研究，探討了靶向藥物西妥昔單抗間歇或持續使用的療效和安全性。研究者將169 例KRAS野生型晚期結直腸癌患者隨機分為兩組：間歇用藥組在初始接受mFOLFOX+西妥昔單抗治療12 周後停藥，在疾病進展後繼續原方案治療；持續用藥組在接受mFOLFOX+西妥昔單抗治療12周後仍以西妥昔單抗進行維持治療，在疾病進展後重新接受聯合治療。結果顯示，西妥昔單抗持續用藥組的10個月無失敗生存率（FFS，54%對46%）率和中位PFS 期（14.0 個月對12.1個月）均優於間斷治療組。此外，持續治療組具有更長的無化療間歇期（CFI，5.1個月對3.7個月）、首次化療後間隔期的中位PFS期（6.0個月對3.1個月，P =0.039）和OS期（22.8個月對17.3個月）。因此研究者認為，西妥昔單抗持續應用作為化療間歇　　期的維持治療，可以使患者獲益，但該結果還需要在Ⅲ期研究中進行驗證。

　　分子標誌物和潛在獲益人群的探索既往研究表明，KRAS基因突變存在於約30%～50%的結直腸癌中，此類患者接受EGFR單克隆抗體（包括西妥昔單抗和帕尼單抗）治療的療效不佳。因此早在2009年，ASCO 的暫定臨床意見（Provisional Clinical  Opinion，PCO）即提出，所有準備接受抗EGFR抗體治療的轉移性結直腸癌患者都必須在臨床實驗室修正法規（CLIA）認可的實驗室內接受KRAS基因突變的檢測。如果檢測到KRAS基因在12或13位密碼子存在突變，則這些患者不應接受抗EGFR抗體治療。然而在2011年ASCO年會上，Tejpar報道的關於KRAS 13D突變對轉移性結直腸癌一線化療聯合西妥昔單抗治療影響的研究提示，KRAS 13D突變的患者似乎也能從一線化療聯合西妥昔單抗中獲益，但獲益程度較KRAS野生型患者低。這項研究說明，結直腸癌患者亞組之間可能存在著複雜的基因結構，KRAS突變位點和方式的　　不同，對抗EGFR治療的影響也不相同。當然，受到樣本量和回顧性研究的限製，除非臨床研究，目前並不推薦常規檢測KRAS13D突變、BRAF突變以及其他突變來指導臨床用藥，但是我們仍期待進一步的前瞻性研究結果來證實這些分子標誌物的療效預測意義。