圖 胃癌胃鏡下表現

　　我國是胃癌高發地區，中國的胃癌患者幾乎占全球胃癌患者的一半，但由於歐美這些醫藥研究比較發達地區是胃癌的低發地區，關注於胃癌的臨床研究相對較少，所以與其他癌種比較，胃癌的臨床研究水平有些滯後。近年來，由於亞洲地區研究水平的提高，特別是日韓的共同崛起以及中國的參與，胃癌的治療，特別是綜合治療、化療和靶向治療有了特別大的進步。2011年延續2010年又是胃癌研究成果豐碩的一年。

　　胃癌治療的困難主要在於人們還沒有真正認識其生物學特征。在惡性腫瘤中，胃癌的異質性是最突出的，可以因其發生的部位、病理類型、分子特征以及患者的個體差異等對治療反應不同、預後也完全不同。所以目前我們認為，胃癌不是一種疾病，而是一組疾病。雖然循證醫學的發展推動了胃癌的規範化治療進程，但患者的個體差異以及現代醫學發展的局限，限製了胃癌的治療水平。因此，胃癌治療需要深入探討以及跨學科之間的合作。

　　去年ToGA 研究開啟了胃癌個體化治療的先河，今年在綜合治療領域以及二線方案的優化等方麵，研究者又取得了很大的進展。

　　輔助治療

　　大家都知道，在國際上圍繞胃癌圍手術期治療問題，一直有三大模式，而且孰優孰劣一直爭論不休。美國延續他們術後放化療的模式，亞洲以術後化療的模式繼續深入探索，而歐洲以手術前後化療的模式未有新的進展。今年在手術後治療方麵有了進一步的研究結果，這對胃癌術後治療的選擇會有重要的影響。我們共同來回顧一下。

　　2010年5月發表在《美國醫學會雜誌》（JAMA）上的薈萃分析，彙集全球17個隨機對照臨床研究、3838例患者，中位隨訪超過7年。術後輔助化療與單純手術比較，在總生存（OS）方麵有顯著差異（HR=0.82，P =0.001），5年生存率從49.6%增加到55.3%。而這一分析並未包括來自日本的ACTS-GC研究。

　　《新英格蘭醫學雜誌》（N Engl J Med）刊登日本學者的ACTS-GC 這一Ⅲ期隨機對照臨床研究，總計1059 例胃癌患者入組，D2根治術後Ⅱ、Ⅲ期患者隨機分為替吉奧輔助化療1年對比單純手術組，3年生存率為80.5%對70.1%（P =0.002）,輔助化療組的死亡風險下降了32%（HR=0.68，P =0.003）。在2010年的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會報告並發表於《臨床腫瘤學雜誌》（J Clin Oncol）上的更新後5年生存期結果也進一步確認了這一結論，這說明，輔助化療有益於延長患者生存期。

　　但ACTS-GC試驗僅局限在日本進行，尚缺乏其他國家或地區的研究證據。針對於此，以韓國為主、中國參與的CLASSIC研究采用卡培他濱聯合奧沙利鉑的兩藥聯合　　方案（XELOX方案），在D2手術後胃癌患者中作為輔助化療方案，觀察其術後生存狀況。CLASSIC臨床研究共計納入1035例患者，全部為采取D2 式手術的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者，術後6周內隨機分為單純觀察或接受XELOX 方案化療8 個周期，隨訪34.4 個月。結果顯示，XELOX方案術後輔助化療使患者3 年無病生存（DFS）率從60%提高到74%，術後複發風險下降了44%（HR=0.56，P ＜0.0001）。CLASSIC研究進一步證實了術後輔助化療在局部進展期胃癌中的作用和地位。

　　ACTS-GC 研究和CLASSIC 研究，一個采用術後單藥替吉奧口服1年，一個采用卡培他濱聯合奧沙利鉑，無論在試驗設計還是在質量控製方麵都有很多的相似性，結果也很相似。兩個研究納入患者都在1000例以上，分期都為Ⅱ、Ⅲ期患者，且所占比例基本一致，設計所達目標HR分別是0.7和0.75。

　　進一步亞組分析發現，替吉奧單藥輔助化療在ⅢB 期胃癌患者中未達到顯著差異，而且還看到單藥替吉奧與單純手術比較，遠處轉移發生率也無差異。這說明，分期較晚、腫瘤負荷量較大的患者，單藥尚不足以預防複發和遠處轉移。而XELOX 輔助化療與對照組比較，在預防局部複發、腹膜和遠處轉移方麵都有顯著差異，而對於沒有淋巴結轉移的患者（雖然僅有10%左右的患者），XELOX與對照組比較並沒有明顯差異。這對在臨床實踐中根據患者分期情況來選擇輔助化療藥物和方案有重要的指導意義。對分期較晚、術後複發轉移風險高的患者，更多考慮聯合化療；而對分期較早、無淋巴結轉移的患者以及耐受性差的患者，可以考慮單藥，但還要考慮患者對持續輔助化療時間的接受度。而具體是哪種化療方案更優，尚須進一步的臨床研究和實踐積累。

　　再來看看來自美國的術後放化療研究報告,美國INT 0116隨機對照臨床試驗，觀察術後5氟尿嘧啶（5-FU）聯合放療與單純手術之間的比較。結果顯示，術後輔助放化療組患者中位生存期明顯優於單純手術組患者（36 個月對27 個月，P =0.005）。因此，胃癌術後放化療成為美國胃癌術後治療的規範。

　　但此結果並未得到亞洲國家的認可。首先，INT 0116 研究入組患者分期涉及太廣，從ⅠB到Ⅳ期（M0）；其次，研究參與單位太多，每單位每年僅承擔1~2例患者；第三，全組采用D2 式手術清掃淋巴結者隻有10％，而D0及D1手術分別占54％和36％，5年生存率不足42％。而日韓單獨手術治療局部進展期患者5 年生存率已達70％。

　　因此，此研究僅說明對采取D0或D1手術的胃癌患者術後放化療有助於改善生存期，也就是說，術後輔助放化療彌補了此試驗中手術技術的不足。

　　2011年報道的CALGB80101，試圖通過增加聯合化療（ECF替代5-FU∕CF）來提高術後放化療療效，但這一努力沒有實現。此試驗曆時6年多，共計546例患者入組，表柔比星＋ 順鉑＋5-FU（ECF 方案）替代5-FU∕亞葉酸鈣（CF方案）並未能進一步改善生存，5 年生存率（44%對41%）、中位生存期（37.8個月對36.6個月）都沒有明顯差異。而且與INT 0116比較，試驗結果類似，說明經過這麼多年，胃癌手術治療已經證實D2優於D1、D0，而且放療技術也明顯提高，但CALGB80101試驗中手術並未明顯改善，淋巴結清掃小於15個的患者仍占50%左右。這又提醒人們思考，術後輔助放化療到底能給患者帶來多少獲益。

　　而亞洲國家的胃癌術後治療已經大大提高，標準的D2手術以及術後化療使患者生存期明顯改善，與歐美國家的比較幾乎提高了1倍。所以雖然東西方之間胃癌可能存在腫瘤生物學方麵的差異，但手術技術、綜合治療理念應該是影響治療預後的主要原因，作為亞洲高發腫瘤，亞洲的研究者顯然更有發言權。