抗DNA甲基化藥物

　　近年的大量研究證明,DNA甲基化異常在AML 的發生發展中發揮重要作用,AML的去甲基化治療是建立在AML甲基化研究基礎上,其作用機理不同於柔紅黴素和Ara-C等傳統化療藥物,該新方法對複發及耐藥AML有一定療效。

　　美國學者利用去甲基化藥物地西他濱治療AML患者，試圖探討地西他濱是否可通過逆轉DNMT3A功能異常導致的基因沉默達到治療AML的目的，該研究納入46例初治或複發的AML 患者，其中8 例具有DNMT3A突變（17%），應用小劑量（20 mg/d，第1~10 天）地西他濱治療。結果顯示，總CR率為41%，DNMT3A突變陽性者CR率為75%，DNMT3A野生型患者CR率為34%，5例DNMT3A突變陽性伴NMP1陽性患者均達CR，DNMT3A 突變陽性患者OS 期長於DNMT3A 野生型患者（16.8 個月對11.0 個月）。盡管研究樣本數不多，但可發現地西他濱對DNMT3A突變陽性AML患者具有潛在的臨床療效。

　　此外，研究者還發現microRNA-29b在AML中可靶向甲基化轉移酶產生去甲基氧化和抑癌基因的活性，據此他們將microRNA-29b 製備成納米顆粒，將microRNA-29b轉入AML細胞，增強地西他濱殺傷AML細胞的能力，該方法已在體外實驗中觀察到療效。

　　圖野生型FLT3 的結構和激活

　　FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）基因轉錄生成FLT3 信使RNA（mRNA），翻譯成為FLT3 蛋白。FLT3 蛋白包含5 個細胞外免疫球蛋白樣結構域（E），1 個跨膜區（TM），1 個近膜域（JM）和兩個酪氨酸激酶樣結構域（K），胞質內FLT3 發生糖基化（G），錨定於細胞膜。細胞膜表麵野生型FLT3 是單體並未被激活，直到FLT3 配基（L）可能以二聚體的形式結合於受體，誘導受體二聚化，促使FLT3 酪氨酸激酶結構域的磷酸化（P），從而激活受體和下遊效應物。二聚體受體可迅速內化和降解。

　　其他

　　氨肽酶可選擇性降解AML細胞的氨基酸，tosedostat是M1/17氨肽酶類家族口服抑製劑，對難治複發的老年AML有效。美國M.D.安德森（Anderson）癌症中心學者應用tosedostat 治療73 例難治複發老年AML 的Ⅱ 期隨機多中心臨床試驗顯示，接受tosedostat 治療者的ORR 和OS 較對照組均有顯著改善，不良反應也可以耐受，相關Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

　　受體酪氨酸激酶FLT3 基因一直作為臨床治療AML的靶點而備受關注。在初始診斷的AML 患者中，約1/3 的患者發生FLT3 的激活突變，且突變與不良預後相關。多靶點激酶抑製劑lestaurtinib（CEP701）具有抵抗FLT3的潛在活性，在單藥治療研究中發現其抑製FLT3 活性大於85%時的持續血藥濃度可作為臨床反應的首要條件。

　　最近關於lestaurtinib 聯合化療治療FLT3 突變、複發AML 患者的研究顯示，lestaurtinib並未改善臨床療效，但最後結論認為，這是由於FLT3活性抑製大於85%的患者比例較低（58%）。該研究還發現化療期間FLT3 配體的表達水平升高，升高的FLT3配體的表達水平阻礙了FLT3的體外有效性。

　　正在進行的隨機研究（NCRI AML15和17）中，118 例新診斷的FLT3 突變的AML患者（非APL）在每個療程（共4療程）的化療結束後接受28 天的lestaurtinib治療。中位隨訪時間為30個月。其中，49例患者接受了異基因HSCT（37 例在第一次CR 時，28 例患者接受清髓性移植，21例患者接受減低劑量移植）。118例FLT3 突變的患者與病理、年齡相匹配的對照患者進行了非隨機的臨床效果比較。結果表明，與對照組相比，lestaurtinib 組在CR 率（92% 對90%）、兩年累計複發率（47%對55%）和2年OS率等方麵有適當改善（50%對47%）。

　　總之，AML的治療，尤其是難治複發和老年AML的治療仍然是難點，期待新的靶向藥物的出現。