新年已至，溫故而知新，回顧2011 年在腎癌研究領域取得的成績，將有助於我們在新的一年裏繼續深入研究，不斷進步。

外科治療進展

　　由於健康體檢的普及和診斷水平的提高等原因，臨床上無症狀腎癌所占比例增高，甚至超過腎癌總數的60%，其中絕大多數都是早期腎癌，加上腹腔鏡和達芬奇機器人手術技術的普及，外科手術模式已發生了巨大變化。傳統開放根治性腎切除術不再是治愈腎癌的唯一術式，大量的臨床實踐已證明，早期腎癌患者選擇保留腎單位手術後的5~10年無瘤生存率與選擇根治性腎切除術者相同，且術後發生慢性腎髒功能損害的可能性減小。

　　依據近十幾年的臨床研究結果，2011年美國國立綜合癌症網絡（NCCN）製定的《腎癌臨床實踐指南》V.1.2011版首次明確推薦將保留腎單位手術作為治療T1a 和T1b期腎癌患者的首選治療方案，不宜行腎部分切除或腫瘤位於腎中央部位的ⅠA期腎癌患者則首選根治性腎切除術，不適合於手術的ⅠA期腎癌患者可選擇積極監測隨訪或能量消融治療；臨床分期為ⅠB期的腎癌患者首選保留腎單位手術或根治性腎切除術；保留腎單位手術和根治性腎切除術均可采用開放手術、腹腔鏡手術或達芬奇機器人腹腔鏡手術。因此而改變了NCCN 指南一直沿用的對臨床分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期腎癌患者首選外科手術切除的治療方案。

靶向治療進展

　　自2005 年12 月第一個治療晚期腎癌的靶向藥物索拉非尼上市以來，美國食品與藥物監督管理局（FDA）已先後批準了索拉非尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗聯合幹擾素、替西羅莫司、帕唑帕尼、依維莫司、厄洛替尼7種靶向治療藥物作為一線或二線用藥治療晚期腎癌，且仍不斷有新的靶向治療藥物進入Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。

　　Tivozanib與阿西替尼（axitinib）均為血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑製劑，可選擇性作用於VEGFR 1、2、3，屬第二代血管靶向藥物，相關細胞係及動物實驗顯示這些藥物對VEGFR的選擇性越高，生物學效用越強，而VEGFR 以外的作用相對較弱，因此均被作為腎癌新型靶向治療藥物進行研究，以期在增加抗腫瘤效應的同時，減少不良反應的發生。

　　2011 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上報告了tivozanib 的Ⅱ期試驗結果，Bhargava 等共納入272 例局部進展及轉移性腎癌患者，其中83%為透明細胞癌，73%的患者曾接受腎切除術。所有患者均首先給予tivozanib 1.5 mg/d，共16 周，然後將腫瘤體積縮小程度＜25%的患者隨機分為兩組，治療組繼續用tivozanib治療12周，對照組則服用安慰劑。

　　結果表明，在總體研究人群中，tivozanib治療的總有效率（ORR）為27%，中位無進展生存（PFS）期為11.8個月，其中接受過腎切除患者的ORR 為30%，中位PFS期為14.8 個月。在隨機分組的患者中，tivozanib治療組（58例）與安慰劑組（53例）PFS 期分別為12.1 個月和6.3 個月（P =0.003），tivozanib治療組中最常見的毒副反應為高血壓（50%）、發聲困難（22%），而胃腸道反應、乏力、手足綜合征發生的比例較低。一項旨在比較tivozanib與索拉非尼治療晚期腎癌療效的Ⅲ期臨床試驗（TiVo-1）正在進行中。

　　2011年ASCO年會上，研究者首次報告了阿西替尼二線治療轉移性腎癌的隨機對照Ⅲ期臨床試驗（AXIS）的結果。該研究共納入組織學類型為透明細胞癌的轉移性腎癌患者723 例，患者的東部腫瘤協作組（ECOG）評分為0 或1，既往接受過舒尼替尼（54%）、貝伐珠單抗（8%）、替西羅莫司（3%）或細胞因子（35%）一線治療。根據ECOG評分和既往治療方案對患者進行分層，1:1隨機給予阿西替尼（5 mg，每天兩次，361例）或索拉非尼（400 mg，每天兩次，362例）治療，主要研究終點為PFS。

　　最終結果顯示：阿西替尼組部分緩解（PR）率顯著優於索拉非尼組（19%對9%）；阿西替尼組中位PFS期顯著長於索拉非尼組（6.7 個月和4.7 個月，HR=0.665，95% CI為0.544~0.812，P ＜0.0001）；在既往接受過細胞因子和舒尼替尼治療的患者中PFS獲益的優勢更為明顯，分別為12.1個月對6.5個月（P ＜0.0001）和4.8個月對3.4個月（P =0.0107）；阿西替尼組常見（發生率大於30%）的毒副反應有腹瀉、高血壓、乏力、食欲減退、惡心和發聲困難，而手足綜合征、皮疹、脫發和貧血則在索拉非尼組患者中更多見。

　　2011年ASCO大會上也報告了有關帕唑帕尼用於舒尼替尼或貝伐珠單抗治療失敗後二線治療的一項Ⅱ期臨床研究。該研究共入組44 例患者，治療後客觀有效率為20%，疾病控製率為77%，中位PFS 期為9.23個月。亞組分析顯示，既往舒尼替尼治療與貝伐珠單抗治療患者的中位PFS期分別為12.06個月與8.05個月，其結果值得進一步研究。

　　另外，正在研究的新藥還包括肝細胞生長因子（HGF）/Met 信號通道抑製劑、疫苗、抗血管生成抑製劑和單克隆抗體。目前臨床研究的焦點還包括抗血管生成的耐藥機製、已獲批藥物和其他靶向藥物間的聯合應用、最佳的用藥順序和療程等，相關的臨床試驗正在進行之中。截止2011年底，有關腎癌新輔助及輔助靶向治療的價值尚無明確結論。

　　意大利羅馬大學的Scilarra等對近年來在PUBMED數據庫中檢索到的關於腎癌新輔助靶向治療的Ⅱ期臨床研究進行了綜述。分析結論認為，目前已發表的腎癌新輔助靶向治療的試驗從樣本量和試驗設計上均存在一定的缺陷，從循證醫學角度來說，研究結果證據水平較低。Scilarra等認為，新輔助靶向治療的目的是縮小腫瘤體積，降低臨床分期，提高手術切除率，降低手術風險與並發症，並在此基礎上提高患者生存。新輔助靶向治療的指征應為：①必須行保留腎單位手術而需要縮小腫瘤體積；②縮短下腔靜脈瘤栓的長度，以利於完整切除腫瘤；③腫瘤體積巨大，侵犯鄰近髒器難以切除。

腎癌骨轉移的治療進展

　　基礎研究顯示，核因子-κB受體活化因子/核因子-κB受體活化因子配體/骨保護素（RANK/RANKL/OPG）係統在破骨細胞的成熟和活化過程中發揮關鍵作用，維持著骨代謝平衡，也參與了惡性腫瘤骨轉移導致的骨相關事件的發生。因此，若能破壞RANK/RANKL/OPG信號傳導係統，就可能阻止破骨細胞介導的骨組織破壞，地諾單抗（denosumab）就是基於該設想研發的新藥。該藥是采用DNA重組技術製備的全人源化免疫球蛋白（Ig）G2單克隆抗體，作用靶點是RANKL。

　　2010 年11 月，美國FDA依據已經發表的三項隨機對照Ⅲ期臨床研究的結果，批準了denosumab 上市。這三項研究分別比較了地諾單抗與唑來膦酸治療乳腺癌、伴骨轉移的前列腺癌和伴骨轉移的其他實體瘤或多發性骨髓瘤患者的療效。在前兩項研究中，與唑來膦酸相比，地諾單抗可顯著降低骨相關事件（SRE）風險，顯示出優效性的結果。即使在第3 項研究中，地諾單抗的作用與唑來膦酸相似，顯示出非劣效性的結果。2011 年7 月歐洲藥品管理局（EMEA）也批準了地諾單抗用於治療實體腫瘤伴骨轉移的成人患者。

　　去年ASCO 年會將雙膦酸鹽類藥物的定義修訂為骨改良藥（BMA）。地諾單抗是針對新作用靶點的首種藥物，相關研究的結果已顯示出其優於BMA的效果。此外，該藥還有可皮下給藥及無需進行腎髒功能監測的優點。基於上述研究，NCCN 最新（2012版）腎癌指南在腎癌骨轉移治療中增加了RANK配體抑製劑的內容。

　　綜上所述，2011年，我們可喜地看到全球在腎癌研究領域中的新進展，希望大家繼續努力，爭取獲得更大進步。