多發性骨髓瘤（MM）是一種好發於老年人的克隆性漿細胞腫瘤，其中位發病年齡約為65歲。MM的生物學異質性很強，不同患者之間可能存在著明顯不同的病程、治療反應及預後。近年來，一些臨床指標、細胞遺傳學和基因表達譜特征被用於預測MM患者的病程和預後，這有助於建立MM患者的個體化治療策略。現將MM危險分層及個體化治療策略方麵的最新進展綜述如下：

臨床因素

年齡

　　盡管MM是一種老年性疾病，但是年齡仍然是決定MM患者預後的重要因素之一。

　　與年輕患者相比，高齡患者有著更差的體能情況和更多的合並症，對化療的耐受性更差。因此，與年輕患者希望通過積極治療達到長期緩解並獲得長期生存的治療目標不同，高齡患者的主要治療目標是緩解症狀和提高生存質量，次要目標才是生存期延長。

　　臨床實踐中一般以65歲（部分單位以70歲）作為劃分年輕和高齡的標準。在治療策略方麵，對於≤65歲的患者，主張給予短程強化誘導（三藥聯合誘導）、基於大劑量美法侖的自體造血幹細胞移植以及晚期的維持治療。對於年齡＞65歲的患者，則主張給予長療程（9～12程）誘導化療（基於MP方案的三藥聯合），後期可給予一定的維持治療（圖）。

DS和ISS分期

　　DS（Durie-Salmon）分期是最常用的MM分期係統，但隻能用於判斷MM的腫瘤負荷，而不能用於判斷MM患者的預後。

　　2005年國際骨髓瘤工作組（IMWG）提出了基於血清β2微球蛋白（β2MG）和血清白蛋白水平的國際分期係統（ISS）（表1）。ISS分期與預後明顯相關，ISS Ⅰ期患者中位生存時間約為62個月，而Ⅲ期患者中位生存時間僅為29個月。

　　雖然沒有結合細胞遺傳學改變進行預後分層是其最大缺陷，但ISS適用於各類人群（包括各種人種及接受移植或新藥治療的患者），臨床應用比較簡單、操作性強、不需要特殊設備和技術，因此未來ISS分期仍應是我國MM患者預後分層最重要的因素之一。

療效

　　MM患者經過治療後有以下幾種緩解模式，持續完全緩解（CR）、短期CR後快速複發、持續部分緩解（PR）。

　　多項研究已經證實，獲得CR可以預測MM患者有著更長的無進展生存（PFS）時間和總生存（OS）時間。但是，最近美國小石城的TT（Total Therapy）研究經驗告訴我們，隻有持續CR（≥3年）才是預後最為相關的因素（5年OS率為82%），獲短暫CR後複發患者的預後（5年OS率為24%）甚至不如持續PR患者（5年OS率為59%）。

　　因此，獲得持久和深層次的CR是年輕MM患者的治療目標。

其他因素

　　血清乳酸脫氫酶（LDH）水平也被廣泛用於評估MM患者的預後。高水平LDH（＞250 U/L）代表高腫瘤負荷和高增殖率，往往預示著患者預後不良。另外，IgD型以及存在髓外漿細胞瘤或漿細胞白血病也是MM患者的不良預後因素。

細胞遺傳學因素

　　基於細胞遺傳學的危險分層是近年來MM領域取得的主要進展之一。利用常規的中期G顯帶染色體核型技術和間期原位熒光雜交（FISH）技術，已發現骨髓瘤細胞中存在著多種染色體異常，這些異常與患者的臨床預後密切相關。

　　美國梅奧醫院（Mayo Clinic）是最早將染色體異常用於MM患者危險分層並據此製定個體化治療策略的單位，表2列出了Mayo骨髓瘤分層和適應風險治療(mSMART) 路徑1.0版（2007年）和2.0版（2010年）中基於細胞遺傳學的危險分層標準。

　　2011年IMWG也提出了MM細胞遺傳學危險分層共識，其標準與mSMART 1.0版類似。

　　從上述分層標準中可以看出，t（14；16）和17p-始終是MM患者的高危不良預後因素，自體移植和現有新藥（包括沙利度胺、硼替佐米和來那度胺）都不能克服這些不良因素。因此，對此類高危患者應在誘導期積極給予多藥聯合化療，自體移植鞏固，最後接受長時間的維持治療。異基因造血幹細胞移植對於年輕的高危MM患者也可以是一種選擇。

　　基於t（4；14）的危險分層被部分學者認為是MM個體化治療的典範。在自體移植和沙利度胺的時代，t（4；14）患者預後很差，基本不能從自體移植中獲益。但後期的TT3研究發現，長療程硼替佐米治療可顯著改善t（4;14）患者預後，其PFS和OS與非t（4;14）患者相似。因此mSMART 2.0版將t（4;14）列為中危標準，並將硼替佐米誘導和維持治療列為t（4;14）患者標準治療方案。

　　在臨床實踐中，最為重要的是需要區分出高危患者，並針對這些患者給予特殊的治療選擇，包括更強的誘導和鞏固以及更長時間的維持治療（圖），還包括更多地參與臨床試驗等。因此在MM基線評價時，需要完成最基本的細胞遺傳學檢查，包括染色體核型G顯帶和FISH檢測[包括t（4;14）、t（14;16）和17p-]。

基因表達譜

　　美國阿肯色大學最早將基因表達譜（GEP）用於MM的危險分層，利用微陣列基因芯片技術鑒定出70個與MM的CR持續時間、 PFS及OS相關的基因，用上調和下調基因平均表達水平比值的高低將MM患者分成高危和低危組。高危組5年持續CR率為20%，而低危組為60%。同時，結果還顯示，GEP是獨立於ISS和高危染色體異常的預後因素。此後國際骨髓瘤基金會（IMF）也開發了基於15個基因的GEP模型，高危組3年 OS率為47%，低危組為91%。因此，GEP對MM危險分層有著重要意義。但目前關於GEP操作、數據分析及結果判斷的標準尚未達成共識，而GEP分析也需要專門的設備和技術人員，因此，現階段還很難將GEP推廣到常規臨床實踐中。

　　綜上所述，對MM患者進行基於臨床因素、細胞遺傳學和GEP結果的危險分層是MM個體化治療的基礎。鑒於我國目前的臨床現狀，應該至少采用臨床因素以及最基本的細胞遺傳學進行危險分層，並采用相應的治療策略。

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