多發性骨髓瘤（MM）是漿細胞惡性克隆性疾病。傳統化療的總體治療反應率約50%~60%，僅有＜5%的患者能獲得完全緩解（CR）。因此，傳統化療的治療目的是控製和緩解病情。近年來，隨著自體造血幹細胞移植(AHSCT)的應用、新藥（沙利度胺、硼替佐米、來那度胺等）治療的進展以及在年輕患者中這兩種治療的結合，MM患者獲得了前所未有的高比例非常好的部分緩解率（VGPR）和CR率。

爭論1：在新治療時代如何認識CR？

■ 背景

　　資料表明，無論采用傳統化療、AHSCT或新藥治療，MM患者獲得CR或至少≥VGPR的治療反應與其長期療效，包括無進展生存（PFS）和（或）總生存（OS），密切相關。

　　但是，對於MM的治療目標，我們是否均應盡可能追求獲得CR，從而轉化為延長PFS和（或）OS？獲得CR是否是治療的終點？回答這些問題，我們需要認識目前CR的定義以及CR與長期療效的相關性。

CR的定義

　　目前，MM患者CR的定義是單克隆蛋白免疫固定電泳檢測陰性以及骨髓中漿細胞比例＜5%。但這一定義遠不能反映疾病控製的最佳狀態。采用嚴格CR（sCR，血清遊離輕鏈比值正常和免疫組化無克隆型漿細胞）標準已證實，多數CR的患者存在殘留瘤細胞。多參數流式細胞和反轉錄聚合酶鏈式反應檢測證實的緩解分別為免疫表型和分子生物學緩解。已有研究顯示，符合這兩種緩解標準的患者可獲得更佳的長期療效。由於MM有骨髓不均一侵犯和髓外侵犯的特性，影像學檢查如磁共振成像（MRI）和正電子發射斷層掃描（PET-CT）能更好反映全身性緩解狀況，也被證實與預後相關。

CR與長期療效的相關性

　　治療反應深度是MM長期療效的重要預測因素。

　　傳統治療時代，僅有＜5%的患者獲得CR。在這些患者中，治療反應深度明顯提高，並顯示出CR與生存相關的優勢，轉化為延長的PFS和OS。然而在新的治療時代，多數患者能夠獲得CR的治療反應，但這一療效判斷標準已不能高度特異性地反映治療反應深度。

　　美國阿肯色大學各階段TT（Total Therapy）研究的結果顯示，患者取得CR是進一步獲得長期生存的關鍵步驟，但並非足夠，特別是對高危患者。盡管高危患者同樣可獲得高CR率，但易短期內複發並耐藥。隻有獲得持續CR超過3年的患者，OS明顯優於未獲得CR以及獲得CR後3年內複發/進展的患者。

　　因此，MM患者治療獲得CR可能僅反映腫瘤負荷一定程度的消減，而並非完全清除瘤細胞克隆，因而難以預測長期生存甚至治愈。

CR與疾病生物學特性

　　CR或治療反應深度在一定程度上反映疾病生物學。美國阿肯色大學前期的TT研究表明，獲得CR對長期生存獲益的預測僅僅限於基因表達譜（GEP）檢測高危的患者，而對於約85%比例的低危患者，CR與生存無明顯的相關性。特別是之前存在意義未明的單克隆丙種球蛋白病（MGUS）表現和GEP檢測為MGUS樣基因的患者，即使接受強烈的治療方案也難以獲得CR；同時，研究並未顯示此類患者獲得CR與提高生存相關。

■ 觀點

　　並非在所有MM患者中，CR均與生存相關。CR與療效相關性的爭議性體現了該標準的不足和局限性。

爭論2：控製還是治愈？

■ 背景

　　基於MM疾病的異質性，許多學者將MM類比於淋巴瘤模式。低危的MM類似於惰性淋巴瘤，現今的治療難以完全清除瘤細胞克隆而不可治愈，但疾病可以長期控製；而中危和高危MM則類似於侵襲性和高度侵襲性淋巴瘤，對於治療更加敏感而存在治愈的可能性。由此進一步引發對MM治療目的新的爭論：控製還是治愈？對治療目的的爭論同時影響著治療策略和強度的選擇。

MM治療現狀

　　相比較十餘年前，MM的療效有了顯著提高，新藥治療時代的中位生存時間在老年和年輕患者分別達到了4~6年和8~10年。

　　研究初步顯示，硼替佐米等新藥有可能克服許多傳統不良預後因素，如腎功能損傷、高β2微球蛋白水平、13q-和t（4；14）等。但是，大多數患者仍會經曆多次複發而最終耐藥，尚難以達到維持慢性狀態的真正“長期控製”。而沙利度胺、硼替佐米、來那度胺等新藥的長期鞏固/維持或再治療也明顯地增加了毒副作用，影響患者生存質量（QoL）。同時，對於真正高危患者，目前治療雖明顯提高治療反應和CR率，但易短期內複發並耐藥，難以獲得長期生存。

　　MM仍然被認為是不可“治愈”的疾病。首先報道的有可能治愈MM的方法是異基因造血幹細胞移植（Allo-HSCT）。不同於多數其他類型的血液係統腫瘤，MM中位發病年齡超過60歲，因而傳統清髓性預處理方案後的移植相關死亡率（TRM）高達約40%,嚴重限製了其應用，且多個研究的長期隨訪仍未顯示出生存平台。減低劑量預處理（RIC） /非清髓性移植（NMT）已取代經典清髓性Allo-HSCT，使MM這一中老年疾病的TRM明顯降低，但因複發率增高，PFS和OS並未見明顯改善。

　　傳統化療後AHSCT治療有3%~10%的患者超過10年仍然保持CR，被認為“臨床治愈”。然而，目前這一療效僅限於很少的患者群體。

基於生物學特性的治療策略

　　針對於MM存在的兩種生物學特征和治療現狀，以美國梅奧醫院（Mayo Clinic）為代表的許多研究組織提出了分層治療的策略。分層治療一方麵依據年齡和合並症，另一方麵根據危險度分層。

　　分層治療將低危患者看作惰性疾病難以“治愈”。由於其對每一種治療均能維持較長的治療反應期，臨床治療目標可能並不必要獲得CR，而選擇應用多種方案、序貫治療使之得到長期、有效“控製”，同時減少毒性和治療費用。

　　對於高危、侵襲性表現的MM患者，年輕、合適者應接受強烈的、白血病樣的治療策略，聯合多種、有效的治療藥物和方案，盡早達到CR，隨後給予強烈的鞏固治療策略（可包含HSCT），以及長期維持治療。理論上，其目的是盡可能地消除瘤細胞克隆，盡快獲得並維持最佳治療反應，避免殘留腫瘤細胞逃逸或獲得繼發細胞遺傳學異常從而產生耐藥。

　　目前該治療策略的有效性尚未被完全證實，隨著新藥的開發，這一模式可能隨之改變。同時，類似於淋巴瘤，即使我們通過這種模式能夠治愈高危患者，也不能盲目推廣至低危、惰性的患者，這可能增加毒副作用而沒有提高療效。

　　然而，我們對分層治療和治療目標的認識是存在時限性的，隨著新藥治療的進展，這一認識會隨之改變。如近期意大利GIMEMA研究和美國阿肯色大學TT3研究的結果顯示，采用強烈的策略治療GEP低危的年輕患者，預期持續4年CR的比例為89%，而“治愈”率預計可達50%，顯示其可“治愈”潛能。若長期隨訪證實該結果，對於年輕低危患者的治療目標和策略將重新評價。

未來研究方向

　　總之，以上爭論的問題尚遠無結論，而針對這些問題的研究將進一步促進對疾病生物學特性的理解以及MM治療的不斷進展。在未來的研究中，我們需要關注以下問題（下表）。

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