多發性骨髓瘤（MM）盡管多見於老年人，但50~55歲以下的青壯年患者也不少見。近年來自體造血幹細胞移植（AHSCT）以及硼替佐米、沙利度胺、來那度胺等新藥在MM中的應用，顯著提高了MM的治療反應率、改善了預後。但是，這些措施仍不能根治MM。異基因造血幹細胞移植（Allo-HSCT）作為一種治療MM的有效手段，正在越來越多地被人們接受。

Allo-HSCT的優勢

　　盡管Allo-HSCT自1980年用於MM治療以來，業內對這一治療方法一直存在爭議，但是Allo-HSCT是目前唯一可以治愈MM的手段。

　　Allo-HSCT一方麵能通過大劑量化療清除瘤細胞，另一方麵移植物中不存在汙染的腫瘤細胞，同時還具有移植物抗骨髓瘤（GVM）的免疫效應。

　　M. D.安德森（Anderson）癌症中心利用供者淋巴細胞輸注方法證實，供者淋巴細胞確實存在良好的抗骨髓瘤效應。意大利的帕特裏亞克（Patriarca）等最近報道，Allo-HSCT對複發難治患者存在顯著優勢，75例有人類組織相容性抗原（HLA）相合者2年無進展生存（PFS）率達42%，94例無HLA相合者PFS率僅18%。法國近期研究結果提示，對於具有高危因素的初治MM患者，Allo-HSCT也可以顯著改善患者的療效和生存預後。歐洲骨髓瘤協作組2001~2005年對357例初治MM患者進行了AHSCT和Allo-HSCT比較，隨訪中位時間達61個月。該研究證實，Allo-

　　HSCT無論5年完全緩解率還是生存率均優於AHSCT，且5年疾病複發率顯著低於AHSCT（43%對78%）。

　　因此，無論是初治還是複發難治患者，Allo-HSCT治療MM的遠期療效均優於常規治療或AHSCT。

Allo-HSCT的問題

　　限製Allo-HSCT在MM中應用的主要原因是既往有關資料報道，MM在Allo-HSCT後的移植相關死亡率（TRM）高達30%~50%。分析上世紀八九十年代歐洲和美國高TRM的早期研究資料顯示，高TRM的主要原因如下（表）。

如何降低Allo-HSCT相關死亡率

減低感染並發症

　　由於目前支持治療手段的改進和抗細菌、抗真菌藥物的進步，MM患者在進行Allo-HSCT治療中的感染並發症已經得到了明顯控製。

把握治療時機

　　猶如慢性粒細胞白血病患者不能等病情急變後再進行Allo-HSCT一樣，MM作為一種進展相對較慢但常規治療不能治愈的疾病，對於初治患者，尤其是具有高危因素或年輕的初治患者，診斷後也應將Allo-HSCT置於整體治療策略中。不應該等到疾病發展到複發難治狀態，對各種藥物均不敏感，且患者身體受化療打擊較重時，才考慮Allo-HSCT。這樣可通過優化患者因素降低Allo-HSCT相關死亡率。

減低劑量移植預處理方案

　　在進行Allo-HSCT時，應用減低劑量預處理（RIC）方案而非超大劑量的清髓性預處理方案，既能起到降低腫瘤負荷的作用，又保持了GVM效應，並顯著降低了TRM。

　　歐洲骨髓瘤協作組最近報道，初治MM患者接受RIC的Allo-HSCT，其2年TRM僅12%。國際骨髓移植登記處（CIBMTR）分析1989~2005年Allo-HSCT治療MM的相關資料也顯示，TRM近年來明顯下降，100天TRM從1989~1994年間的33%降至2001~2005年的17%，5年TRM則由40%降至28%。

　　近十餘年報道的RIC方案從強度上包括減低劑量的清髓性方案和非清髓性方案兩大類，減低劑量的清髓性方案多以氟達拉濱聯合美法侖為主，而非清髓性方案多以低劑量全身放療±氟達拉濱為主。

　　兩類RIC方案的3~4度aGVHD發生率、廣泛性慢性移植物抗宿主病（cGVHD）發生率和移植相關死亡率無明顯差異，但是減低劑量的清髓性預處理比非清髓性的預處理具有更佳的供者細胞植入率、更高的治療反應率和更低的疾病進展發生率。

　　因此，不能為了降低TRM而一味降低移植預處理強度。

新型免疫製劑的使用

　　硼替佐米作為蛋白酶體抑製劑，不僅具有卓越的抗骨髓瘤效應，還具有免疫抑製作用。有動物模型研究報道，硼替佐米能顯著減少Allo-HSCT後aGVHD的發生率和嚴重程度，並有硼替佐米治療cGVHD有效的臨床研究報道。因此，硼替佐米聯合清髓性RIC預處理既可以進一步減少體內瘤負荷，增強移植後GVM效應；同時，又可以利用硼替佐米的免疫抑製作用預防aGVHD，降低移植後重度aGVHD發生率以降低TRM。

　　此外，歐洲骨髓瘤協作組研究顯示，在環孢素基礎上聯合黴酚酸酯，2~4度aGVHD發生率由既往30%左右降到10%。

如何提高Allo-HSCT療效

　　降低Allo-HSCT前腫瘤負荷、TRM和移植後疾病複發是提高MM患者Allo-HSCT療效最重要的3個方麵。降低TRM的措施如前所述。

降低Allo-HSCT前的腫瘤負荷

　　降低Allo-HSCT前腫瘤負荷主要是通過調整移植前治療手段來進行的，包括Allo-HSCT前進行AHSCT、應用含沙利度胺等免疫調節劑和硼替佐米等新藥的化療方案。

　　既往，在MM患者接受Allo-HSCT前對其進行AHSCT，其目的希望最大程度地降低腫瘤負荷，使患者在Allo-

　　HSCT前最好能達非常良好部分緩解（VGPR）以上療效，從而改善Allo-HSCT療效。然而，與既往化療隻能使5%~10%的MM患者達到VGPR以上療效相比，目前硼替佐米聯合來那度胺、地塞米鬆的方案可使近70%的患者達到VGPR以上療效，將腫瘤負荷降到很低程度。因此，在目前引入硼替佐米、沙利度胺等新藥治療的條件下，如果MM患者在Allo-HSCT前能達VGPR以上療效，則在Allo-HSCT前可不進行AHSCT。

預防移植後疾病複發

　　其實，移植後疾病複發才是Allo-HSCT治療MM真正最為棘手的問題。Allo-HSCT後維持治療和供者淋巴細胞輸注可能是預防疾病進展或複發的有效手段。

　　維持治療中可能以硼替佐米和沙利度胺最為有意義，一方麵此兩種藥物均有良好的抗骨髓瘤作用，另一方麵這兩種藥物又均有治療cGVHD的作用，或許可以防治廣泛型cGVHD的發生。

　　供者淋巴細胞輸注是有效的抗骨髓瘤複發措施，但這一措施可能引發較重的GVHD以及患者骨髓造血空虛，需謹慎應用。鑒於骨髓瘤細胞的生物特性呈惰性進展，供者淋巴細胞輸注最好從小劑量開始，采用淋巴細胞輸注劑量階梯遞增方式。

結語

　　隨著移植技術的進步和支持治療的改善，MM在Allo-HSCT後的移植相關死亡率較過去顯著下降。

　　因此，在患者年齡小於50~55歲、具有HLA全相合供者的條件下，複發難治或診斷時具有不良預後因素的初治MM患者，若無移植禁忌證，在最大限度降低患者體內瘤負荷後，應盡早地進行Allo-HSCT。

　　更多精彩，請點專題報道