2012年，ASCO最高榮譽獎——戴維•卡爾諾夫斯基（David A. Karnofsky）紀念獎授予了北岸長島猶太醫學中心的雷（Rai）教授。在獲獎演說中，Rai教授不僅與大家分享了他們過去40多年間在慢性淋巴細胞白血病（CLL）方麵的研究成就，還對CLL診治從Karnofsky時代到目前所取得的重大進展進行了詳細介紹。

分期及預後指標：Rai分期及Binet分期係統的相繼提出和修訂

　　CLL是一種B淋巴細胞的克隆性惡性疾病，具有顯著的臨床預後異質性。CLL患者的臨床表現各異（從僅有淋巴細胞增多到乏力、體重減輕、淋巴結腫大、感染及貧血等），相應的臨床結局也千差萬別，總生存（OS）期從數月到數十年不等。為更好地預測每位初診患者的預後並指導治療，Rai教授在臨床中不斷積累經驗，並於1975年提出了CLL Rai臨床分期。

　　Rai分期根據淋巴結增多、淋巴結腫大、肝脾腫大、貧血和血小板減少將CLL患者分為0~Ⅳ期。隨後，另一位學者比內（Binet）提出了Binet分期係統，將CLL分為A、B和C期。在此基礎上，Rai教授綜合兩個分期係統進行了風險預後修訂，將CLL分為低（0期）、中（Ⅰ~Ⅱ期）和高（Ⅲ~Ⅳ）風險三組。2006年一項隨機臨床研究顯示，CLL預後分期為低、中和高危的患者中位OS分別為0~15年、5~7年和3~4年以內。目前這兩種係統仍是臨床廣泛應用的預後分期係統。

分子預後指標：研究進展及新型治療的探索

　　隨著研究的不斷深入，包括Rai教授團隊在內的研究者嚐試從分子生物學角度進一步完善分期，並對CLL的分子預後標誌物進行了探索，如分子細胞遺傳學異常、IGHV突變狀態、細胞膜表麵CD38及細胞內ZAP-70的表達等。有研究者發現，CLL細胞表麵未表達CD38者較表達者具有更長的OS，而細胞內ZAP-70表達者的OS較未表達者更長，提示這兩個基因均可作為獨立的預後指標。在分子細胞遺傳學方麵，德國研究者對大樣本的CLL患者進行分析發現，17號染色體短臂缺失主要與p53基因功能喪失有關，具有該特征的CLL患者預後最差，而具有13號染色體長臂缺失的患者預後相對較好，隨後大量研究進一步證實了這一重要發現。 在IGHV突變狀態的探索中，Rai教授及其團隊做了大量工作，發現IGHV突變患者的生存顯著優於未突變者。

　　在這些成果的基礎上，研究者對CLL疾病發生及發展中的信號通路進行深入研究，並試圖尋找出針對這些關鍵點的有效治療藥物。在B細胞惡性腫瘤中，磷脂酰肌醇3-激酶δ同工型(PI3Kδ)及Bruton酪氨酸激酶（BTK）在信號傳導中發揮重要作用，可促進CLL細胞增殖、存活、黏附等。針對PI3Kδ的抑製劑GS-1101 在霍奇金淋巴瘤細胞模型中顯示可降低通路信號傳導，誘導凋亡並抑製來自微環境的信號；在臨床研究中，GS-1101顯示對CLL患者約24%的總體緩解率，其聯合ofatumumab（人源化抗CD20單抗）後更是有10%的患者達到了完全緩解。針對BTK的抑製劑ibrutinib也顯示出良好療效。此外，以CD19為靶向的CAR T細胞（經過基因修飾的T細胞）治療已成功應用於CD19+的B細胞白血病和淋巴瘤的基礎和臨床前研究，將其用於淋巴瘤患者的臨床試驗也取得了令人振奮的結果。這些研究成果將繼續促進CLL診治的不斷完善。