■ 病史簡介

　　患者女性，58歲，因中上腹不適、進食後隱痛6個月就診。

　　胃鏡檢查示距門齒40~44 cm賁門處可見大塊狀黏膜隆起，食管管腔輕度狹窄，考慮為賁門癌。胃鏡病理示（賁門）低分化腺癌，勞倫（Lauren）分型為腸型。

　　增強CT檢查示賁門癌，肝髒多發轉移（圖1A），盆腔以及胸部未見異常。血常規及肝腎功能檢查均正常，腫瘤標誌物癌胚抗原（CEA） 199.1 μg/L，CA724 140 U/ml。體格檢查無異常，體能狀態（KPS）評分80分。診斷為胃癌Ⅳ期（肝轉移）。

　　Step 1 該病例的治療目標是什麼？

　　胃癌的發病率占所有惡性腫瘤的第二位，是我國的高發瘤種，發病率僅次於日本。

　　胃癌確診時，約40%~60%的患者屬於晚期，並失去了手術根治機會，且根治性術後也有相當比例的患者出現複發或轉移。

　　對於轉移性或不能手術的晚期胃癌，一般認為無法根治，其治療目的主要是改善患者症狀，延長生存期。係統化療是重要的治療手段，近年來一些新藥如卡培他濱、替吉奧、奧沙利鉑、紫杉類等的應用使晚期胃癌患者的總生存期（OS）延長至10個月左右。

　　Step 2 如何確定治療方案？

　　晚期胃癌患者需要進行KPS評分以及人表皮生長因子受體2（HER2）狀態的判定。一般認為KPS評分≥60或東部腫瘤協作組（ECOG）評分≤2分的患者，可耐受姑息化療。在乳腺癌中，研究顯示HER2陽性者的OS更短，而針對HER2靶點的藥物——曲妥珠單抗聯合化療可顯著改善HER2陽性乳腺癌患者的預後，因而HER2檢測已被列為常規。近年來的研究發現2%~45%的胃及胃食管交界處腺癌患者也存在HER2基因高擴增，其中胃食管交界處腺癌患者的HER2陽性比例（25%）高於胃癌者（9.5%~12%），腸型胃癌（約33%）高於其他類型者。因此，對於賁門癌腸型患者，臨床強烈建議進行HER2檢測，本例即為此類患者。

　　目前，胃癌的抗HER2治療中以曲妥珠單抗的臨床證據最為充分。TOGA研究是首個評估曲妥珠單抗對HER2陽性晚期胃癌患者療效的國際多中心Ⅲ期隨機對照臨床試驗。研究納入594例患者，曲妥珠單抗聯合化療組的至疾病進展時間（TTP）及客觀有效率（ORR）均優於單純化療組，中位OS顯著延長[13.8個月（其中HER2強陽性患者可達16個月）對11.1個月]。結果提示，加入曲妥珠單抗後，HER2陽性胃癌患者的中位OS超過了1年，突破了單純化療的療效。基於此，美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南推薦晚期或不能手術的胃癌患者進行HER2檢測，陽性者給予曲妥珠單抗聯合化療治療（順鉑聯合5-氟尿嘧啶為1類推薦，聯合其他方案為2B類推薦）。

　　在胃癌中，HER2陽性的定義為免疫組化（IHC）3+或熒光原位雜交（FISH）中HER2基因與17號染色體比值≥2。臨床檢測時應首選IHC，當IHC結果為2+時，再行FISH檢測。胃癌的腫瘤異質性較強，HER2蛋白在胃癌細胞底側膜和側膜染色，呈“U”型特征性表達，因而胃癌中IHC法判斷HER2陽性的標準與乳腺癌有所不同，且送檢時需標明送檢標本為手術標本還是活檢標本（詳見《胃癌HER2檢測指南》）。

　　該例患者的胃鏡標本 IHC檢測HER2為2+（圖2A），進一步FISH檢測結果為陽性（圖2B），屬於曲妥珠單抗適用人群。乳腺癌應用經驗告訴我們，曲妥珠單抗治療前及治療過程中需監測左室射血分數（LVEF），且不能與蒽環類藥物同時使用。該例患者治療前的LVEF值為67%，大於50%，亦無各種心髒病史，不存在曲妥珠單抗使用的禁忌證。TOGA研究中化療方案為卡培他濱＋順鉑方案的患者占88%，而奧沙利鉑在胃癌中的療效優於順鉑，卡培他濱＋奧沙利鉑（XELOX）方案亦是目前晚期胃癌中最常用的方案之一。因此，該例患者接受了曲妥珠單抗（6 mg/kg首劑8 mg/kg，q3w）聯合XELOX（奧沙利鉑130 mg/m2+卡培他濱 1000 mg/m2 bid，d1~14，q3w）作為姑息一線治療。

　　■ 治療經過及療效評價

　　患者接受該方案治療2周期，症狀完全緩解，治療3周期後複查CT示肝內病灶明顯縮小，按實體瘤療效評價標準（RECIST）為部分緩解（PR）（圖1B），異常腫瘤標誌物明顯下降（CEA 16.8 μg/L，CA724 7.5 U/ml）。繼續治療3周期，肝內病灶進一步縮小，部分病灶消失（圖1C），異常腫瘤標誌物繼續下降（CEA 14.5 μg/L，CA724 1.5 U/ml）。

　　目前患者共完成7周期治療，不良反應輕微，出現了1級血小板下降、2級白細胞下降、1級食欲減退、1級感覺神經障礙、1級手足綜合征。血液學毒性在給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）及白細胞介素（IL）-11後緩解，食欲減退及神經毒性均在化療間歇期自行緩解。

　　Step 3 曲妥珠單抗在胃癌患者中應用的安全性如何？

　　TOGA研究顯示，化療±曲妥珠單抗治療的總體嚴重不良事件及心髒不良事件發生率無差異，其中心衰發生率均低於1%，因此曲妥珠單抗聯合化療在增加療效的同時並未加重不良反應（包括心髒方麵）。

　　《HER2陽性晚期胃癌分子靶向治療中國專家共識》建議曲妥珠單抗治療的晚期胃癌患者每3個月需接受以LVEF為主的心功能檢測。當LVEF較治療前絕對值下降≥16%或低於正常範圍且較治療前絕對值下降≥10%，應推遲曲妥珠單抗治療，並每4周複查LVEF。若在推遲治療後4~8周內LVEF恢複至正常範圍或較治療前絕對值下降≤15%，可恢複治療。在治療中如發生如下不良反應，即累計推遲超8周或中斷曲妥珠單抗治療3次以上、充血性心衰、左室功能明顯降低、嚴重輸注反應和肺毒性，應終止曲妥珠單抗治療。但如不能耐受的不良反應經評估判定與曲妥珠單抗不相關時，建議調整化療方案，保留曲妥珠單抗。

　　Step 4 後續治療及曲妥珠單抗治療胃癌中尚需探討的問題

　　目前，本病例的一線化療聯合曲妥珠單抗治療已接近6個月，獲得持續PR，已表現出優於單純化療的療效。但我們仍應考慮，一旦患者治療至進展，該如何調整治療方案？

　　曲妥珠單抗治療失敗後的抗HER2二線治療尚無成熟的循證醫學證據。在乳腺癌中，GBG26、Hermine等研究顯示曲妥珠單抗治療失敗後，更換化療方案而繼續使用曲妥珠單抗仍可獲得更長OS。由於曲妥珠單抗是目前國內唯一上市的針對HER2的靶向藥物，因而參考乳腺癌的經驗，本例患者一線治療失敗後，繼續曲妥珠單抗治療也可能有一定獲益。

　　雖然TOGA研究的結果讓我們看到了曲妥珠單抗能顯著改善HER2陽性胃癌患者的預後，然而相對於乳腺癌，胃癌的抗HER2治療仍有進一步探索的空間。HER2狀態在胃癌中的異質性更大、HER2檢測規範可能仍不完善（如對於手術後較長時間發生轉移的患者使用當時手術標本進行HER2檢測是否能代表目前的狀態）、尚缺乏曲妥珠單抗聯合其他方案或是其他抗HER2藥物治療胃癌的Ⅲ期臨床數據等，這些問題將隨著對HER2陽性胃癌認識的加深而得到答案。