一、再障的定義

        再生障礙性貧血(aplastic anemia, AA，再障)是一種骨髓造血功能衰竭症，主要表現為骨髓造血功能低下、全血細胞減少和貧血/出血/感染征候群。傳統學說認為，在一定遺傳背景下，再障作為一組異質性“綜合征”可能通過三種機製發病：原、繼發性造血幹/祖細胞(“種子”)缺陷、造血微環境(“土壤”)及免疫(“蟲子”)異常。目前認為T淋巴細胞功能亢進在原發性獲得性再障發病機製中占重要地位，再障是T淋巴細胞介導的以造血係統為靶器官的自身免疫性疾病。

        有明確化療、放療史則為放/化療繼發性再障。先天性再障罕見，主要為範科尼貧血(常染色體隱性遺傳病)，有家族發病，伴隨其他遺傳性疾病表現。

        再障年發病率在歐美為4.7～13.7/106，日本為14.7～24.0/106，我國為7.4/106，總體來說亞洲的發病率高於歐美;發病年齡呈現10-25歲及>60歲兩個發病高峰，沒有明顯的男女性別差異。某些病毒感染(如肝炎病毒、微小病毒B19等)、應用骨髓毒性藥物、接觸有毒化學物質、長期或過量暴露於射線是再障的高危因素。

        二、再障的臨床表現

        國際上，再障分為重、輕型，我國相應的分型是急性和慢性再障，主要臨床表現為貧血、出血及感染。一般沒有淋巴結及肝脾腫大。

        1.貧血：有蒼白、乏力、頭昏、心悸和氣短等症狀。急重型者多呈進行性加重，而輕型者呈慢性過程。

        2.感染：以呼吸道感染最常見，其次有消化道、泌尿生殖道及皮膚粘膜感染等。感染菌種以革蘭氏陰性杆菌、葡萄球菌和真菌為主，常合並敗血症。急重型者多有發熱，體溫在39oC以上，個別患者自發病到死亡均處於難以控製的高熱之中。輕型者高熱比重型少見，感染相對易控製，很少持續1周以上。

        3.出血：急重型者均有程度不同的皮膚粘膜及內髒出血。皮膚表現為出血點或大片瘀斑，口腔粘膜有血泡，有鼻衄、齦血、眼結膜出血等。深部髒器可見嘔血、咯血、便血、尿血，女性有陰道出血，其次為眼底出血和顱內出血，後者常危及患者生命。輕型者出血傾向較輕，以皮膚粘膜出血為主，內髒出血少見。

        雖然大多數再障是原發性的，但仔細詢問病史和體格檢查仍可提供一些先天性再障和繼發性再障線索。

        範科尼貧血患者一般在3-14歲出現臨床症狀，但有極少數可能出現在30歲以後。在兒童及年輕的患者如果出現身高、咖啡斑及骨骼的異常常提示可能為範科尼貧血。先天性角化不良患者，中位發病年齡約7歲，有黏膜白斑病、指甲營養障礙及皮膚色素沉著。肝炎相關性再障多在發病前2-3個月有黃疸史和肝炎史。

        雖然證據不夠確鑿，但許多藥物及化學物質都和再障的發病存在一定關係。應詳細患者發病前6個月內的用藥史、化學物及毒物接觸史和暴露史。

        三、再障診斷與分型

        1全血細胞計數、網織紅細胞計數、血塗片

        再障全血細胞計數表現為兩係或三係血細胞減少，成熟淋巴細胞比例正常或相對增多。血紅蛋白水平、中性粒細胞絕對值及血小板計數成比例的降低，但在再障早期可表現為一係減少，常常是血小板減少。

        貧血常伴網織紅細胞減少，多數再障是正細胞正色素性貧血，少部分可見到大紅細胞以及紅細胞不均一性。中性粒細胞無病態造血，胞漿可見中毒顆粒。血小板數量減少，但塗片中無異常血小板。

        胎兒血紅蛋白水平測定對於判斷成人再障者是否為遺傳性也有重要意義。

        2骨髓檢查

        骨髓穿刺及骨髓活檢是必需的檢查。

        多部位(不同平麵)骨髓增生減低，可見較多脂肪滴，粒、紅係及巨核細胞減少，淋巴細胞及網狀細胞、漿細胞比例增高，多數骨髓小粒空虛。紅係可見病態造血，不能以此診斷為MDS。

        骨髓活檢至少取2cm標本，顯示造血組織減少。骨髓活檢可以評估細胞比例、殘存造血組織情況，及是否存在骨髓浸潤、骨髓纖維化等至關重要。多數再障表現為全切片增生減低，少數可見局灶性增生灶。再障患者的骨髓活檢中網硬蛋白不增加亦無異常細胞。

        3診斷與分型

        診斷：(1)全血細胞減少，網織紅細胞<0.01，淋巴細胞比例增高。血象滿足至少下列2項：(1)血紅蛋白<100g/l(2)血小板<50×109/L(3)中性粒細胞<1.5×109/L。(2)一般無肝脾腫大。(3)骨髓多部位增生減低(<正常的50%)或重度減低(<正常的25%)，造血細胞減少，非造血細胞比例增高，骨髓小粒空虛，骨髓活檢示造血組織減少。(4)除外引起全血細胞減少的其它疾病，如急性造血功能停滯、骨髓增生異常綜合症、範科尼貧血、PNH、Evans綜合征、免疫相關性全血細胞減少、骨髓纖維化、毛細胞白血病、低增生性白血病、間變性T細胞淋巴瘤等。

        分型：(1)重型再障-I型(severe aplastic anemia, SAA-I)：發病急，貧血進行性加重，常伴嚴重感染或/和出血;血象具備下述三項中兩項：網織紅細胞<15×l09/L、中性粒細胞<0.5×l09/L[<0.2×l09/L者為極重型(very severe aplastic anemia, VSAA)]、血小板<20×l09/L;骨髓廣泛重度減低。(2)重型再障-Ⅱ型(severe aplastic anemia, SAA-Ⅱ)：輕型再障病情惡化，臨床、血象及骨髓象達SAA-I型標準。(3)輕型再障：不達SAA-I型、SAA-Ⅱ型標準的再障為輕型再障。

        4鑒別診斷

        (1)血清維生素B12、葉酸水平及鐵含量測定

        嚴重的鐵缺乏、維生素B12和葉酸不足，亦可引起全血細胞減少。若存在鐵、維生素B12和葉酸缺乏，須糾正之後在評價造血功能。

        (2)自身抗體篩選

        B細胞功能亢進的疾病，如係統性紅斑狼瘡、免疫相關性血細胞減少症，可以產生抗造血的自身抗體，引發造血功能衰竭。係統性紅斑狼瘡還可引起骨髓纖維化、疑為係統性紅斑狼瘡等結締組織病應檢查抗核抗體及抗DNA抗體等。免疫相關性血細胞減少症應檢測骨髓細胞膜上自身抗體。

        (3)溶血性疾病

        最主要的是陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)，典型PNH有血紅蛋白尿發作，易鑒別。不典型者無血紅蛋白尿發作，全血細胞減少，骨髓可增生減低，易誤診為再障。但該病主要特點是：動態隨訪，終能發現PNH造血克隆。流式細胞術檢測CD55、CD59是診斷PNH的敏感方法。部分再障患者會出現少量PNH克隆，可以保持不變、減少、消失或是增加。這是PNH患者的早期表現，還是提示該再障患者易轉化為AA-PNH綜合征，尚不清楚。但若這些患者有實驗室或臨床證據表明存在溶血，應診斷為PNH。尿含鐵血黃素試驗陽性提示存在長期血管內溶血，有利於PNH的診斷。網織紅細胞計數、間接膽紅素水平、轉氨酶和乳酸脫氫酶定量對於評價PNH的溶血有一定作用。

        Evans綜合征和免疫相關性全血細胞減少症。前者可測及外周成熟血細胞自身抗體，後者可測及骨髓未成熟血細胞自身抗體。這兩類血細胞減少患者Th2細胞比例增高、CD5+的B淋巴細胞比例增高、血清IL-4水平增高，對腎上腺皮質激素和/或大劑量靜脈丙種球蛋白治療反應好。

        (4)骨髓增生異常綜合征(MDS)

        MDS，尤其低增生性者，亦有全血細胞減少，網織紅細胞有時不高甚至降低，骨髓低增生，易與再障混淆，但MDS有以下特點：粒細胞和巨核細胞病態造血，血片或骨髓塗片中出現異常核分裂象。MDS可伴骨髓纖維化，骨髓活檢示網硬蛋白增加，而再障不會伴骨髓纖維化。骨髓活檢中灶性的髓係未成熟前體細胞異常定位非MDS所特有，因再障患者骨髓的再生灶時也可以出現不成熟粒細胞。紅係病態造血再障中亦可見，不做為與MDS鑒別的依據。

        骨髓細胞遺傳學檢查對於再障與MDS鑒別很重要，若因骨髓增生低下，細胞數少，難以獲得足夠的中期分裂象細胞，可以采用FISH。目前推薦的FISH套餐是5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53。值得注意的是，最近認為有少部分所謂“非典型再障”在診斷時出現了細胞遺傳學異常，那麼這是真正的再障還是MDS，有待探討。但是2008年WHO的MDS診斷分型標準中認為，單有-Y，+8或20q-者的難治性血細胞減少者，若無明確病態造血，不能依遺傳學異常而診斷為MDS。對此的解釋是，這些患者常常對免疫抑製治療有較好效果，那麼這些患者是不是診斷為再障更合適。

        在兒童再障中出現遺傳學異常，尤其是+7常提示為MDS。在疾病的過程中可能會出現異常細胞遺傳學克隆。

        (5)低增生性白血病

        特別是白細胞減少的白血病和低增生性白血病，早期肝、脾、淋巴結不腫大，外周全血細胞減少，易與再障混淆。仔細觀察血象及多部位骨髓，可發現原始粒、單、或原(幼)淋巴細胞明顯增多。部分急性早幼粒細胞白血病、伴t(8;21)易位的急性粒細胞白血病M2可有全血細胞減少，骨髓分類多可鑒別之。

        (6)毛細胞白血病

        會出現全血細胞減少伴單核細胞減少，骨髓常幹抽。骨髓活檢可見到毛細胞呈“煎蛋”樣浸潤骨髓間質、網硬蛋白增加。免疫表型顯示CD20+，CD11c+，CD25+，FMC7+，CD103+，CD5-，CD10-和CD23-腫瘤細胞。脾腫大常見，毛細胞白血病者經切脾和幹擾素治療能有很好效果。

        (7)轉移性腫瘤

        腫瘤骨轉移可以導致全血細胞減少和骨髓增生減低，但骨髓塗片和活檢中能見到轉移的腫瘤細胞，有時血片可以見到不成熟造血細胞。骨髓淋巴細胞免疫表型、基因重排可以用於再障增多的淋巴細胞與淋巴瘤骨浸潤的鑒別。腫瘤骨轉移者骨髓活檢常伴骨髓纖維化。詳細病史和體格檢查能提供腫瘤的一些跡象，並指導相關的腫瘤檢查，利於尋找原發病灶和指導治療。

        (8)骨髓纖維化

        常出現全血細胞減少和骨髓增生減低，骨髓常幹抽。骨髓活檢見到網硬蛋白增加和纖維細胞。骨髓纖維化因出現髓外造血，血塗片可以見到不成熟造血細胞，伴脾腫大，常為巨脾。無脾腫大的骨髓纖維化繼發於惡性腫瘤可能性大。

        (9)急性造血功能停滯

        常在溶血性貧血、接觸某些危險因素或感染發熱的患者中發生，全血細胞尤其是紅細胞驟然下降，網織紅細胞可降至零，骨髓三係減少，與SAA-I型相似。但骨髓塗片尾部可見巨大原始紅細胞，在充足支持治療下呈自限性，約經1月可自然恢複。

        (10)低增生性急性淋巴細胞白血病

        占兒童急淋的1%-2%。通常在兒童骨髓衰竭後的3-9個月出現急淋，中性粒細胞減少較血小板減少更嚴重。有報道兒童重型再障者轉化為急淋，這些患者的骨髓衰竭是再障，還是急淋的白血病前期，有待討論。完善形態學、細胞遺傳學和白血病免疫表型有助於確定診斷。

        (11)先天性再障

        範科尼貧血(FA)常稱為先天性再障，是一種遺傳性幹細胞質異常性疾病。表現為一係/兩係或全血細胞減少、可伴發育異常(皮膚色素沉著、骨骼畸形、器官發育不全等)、高風險發展為MDS、AL及其它各類腫瘤性疾病;實驗室檢查可發現“範科尼基因”、細胞染色體受絲裂酶素C或DBA試劑作用後極易斷裂。因為較大年齡的範科尼貧血病例報道，其篩查的上限年齡尚難確定。先天性角化不良可以通過典型臨床特征和基因突變加以鑒別。

        (12)感染

        肝炎後再障多發生在肝炎後2-3月的恢複期，且已知的肝炎病原學檢查多為陰性。病毒感染，如EBV、CMV很少引起造血功能衰竭，但慢性活動性EBV感染致淋巴細胞增殖性疾病者，會發生造血功能衰竭。微小病毒B19可導致紅細胞造血障礙但不會引發再障。

        分支杆菌，尤其是非典型分支杆菌感染會出現全血細胞減少和骨髓增生低下。骨髓檢查還可發現肉芽腫、纖維化、骨髓壞死等。嗜酸性壞死常見於非典型結核杆菌感染，結核分枝杆菌感染少有嗜酸性壞死和肉芽腫。疑為結核者，應送骨髓液行分支杆菌培養。

        上文提及的急性造血功能停滯亦常常是呼吸道病毒或細菌感染所誘發。

        (13)嚴重營養不良

        神經性厭食或是長時間饑餓可能與全血細胞減少有關。由於脂肪細胞和造血細胞減少骨髓塗片顯示細胞少並且形成膠狀，基質HE染色顯示為淡粉色。在再障中可見不同程度的脂肪變性，尤其是早期演變階段。

        (四)再障的治療

        1支持療法

        再障患者輸注紅細胞和血小板對於維持血細胞計數是必需的。

        輸血以能改善患者貧血症狀，緩解缺氧狀態為宜，無需將血紅蛋白水平糾正至正常值。一般在Hb<60g/L時輸注，或伴有難以耐受的貧血症狀。老年(>65歲)、代償反應能力受限(如伴有心肺疾患)、需氧量增加(如感染、發熱、疼痛等)、氧氣供應缺乏加重(如失血、肺炎等)，這些情況下，可放寬輸注閾值，不必Hb<60g/L。盡量輸注輸紅細胞，全血無紅細胞時可以考慮，具體量隨病情而定。即使再障患者白細胞或/及血小板數減少，其貧血都應該輸濃縮紅細胞，而不是輸全血。有發生心力衰竭風險者，控製輸注速度，2～4小時予以1個單位紅細胞(最好是濃縮紅細胞)，可適當予以利尿劑。擬行異基因造血幹細胞移植者應輸注經輻照後的紅細胞和血小板。

        建議存在血小板消耗危險因素者[感染、出血、使用抗生素或抗胸腺細胞免疫球蛋白/抗淋巴細胞免疫球蛋白(ATG/ALG)等]或急性期的重型再障者預防性輸注點為20×109/L，而病情穩定者預防性輸注點為10×109/L。活動性出血可能發展為大出血，應輸注濃縮血小板。已發生嚴重出血，內髒如胃腸道出血、血尿，或伴有頭痛、嘔吐、顱壓增高的症狀，顱內出血時，應即刻輸注濃縮血小板。輸注單采或濃縮血小板。

        應盡量減少輸血，延長輸血間期，避免發生輸血性血色病。

        為減少同種異體免疫、輸血傳播性疾病的風險，建議輸注去除白細胞的紅細胞和血小板。產生抗血小板抗體，導致無效輸注者應輸注HLA配型相合的的血小板。家庭成員之間直接供應血及血小板是可以使受血者被致敏，而對家庭成員造血幹細胞供者發生移植物排斥反應風險顯著增高。但患者產生多種HLA抗體而又急需血小板，而某個家庭成員能夠提供最相合的血小板，可以作為例外情況緊急輸注用。

        預防出血除輸注血小板外，使用保持口腔衛生、口服止血藥物、雄激素激素控製月經等措施，也有所幫助。

        骨髓移植者及受者的CMV均為陰性，則應繼續予患者輸注CMV陰性的血液製品。

        ATG治療期間及治療後是否一定要輸注輻照血製品尚缺乏循證醫學證據。

        對於粒缺患者危及生命者可以輸注白細胞，粒細胞輸注輔助抗生素治療可取得較好的療效。粒細胞輸注的治療量為最少1次1×1010/次，可使成人的血液循環中白細胞增加2×109左右。粒細胞輸注的指征為：中性粒細胞持續<0.5×109/L，不能控製的細菌和真菌感染或伴感染征象患者經廣譜抗生素及抗真菌等治療48小時以上仍無療效，骨髓髓係細胞低增生。粒細胞半衰期短(6～8小時)，需連續輸注，一般為5～7天。輸注粒細胞愈多，在感染灶內分布亦愈多，效果愈好，故應保證數量足夠。白細胞輸注相關並發症如發熱、HLA同種異體免疫反應和輸血相關性肺損傷等應被確切關注和預防。

        2造血生長因子

        僅使用G-CSF、EPO等造血生長因子對再障患者行促造血治療，臨床無顯著效果，因此而延誤免疫抑製治療或骨髓移植等有效治療手段很不值得。

        皮下注射G-CSF 5μg/kg/d，可能刺激骨髓中殘留的粒細胞或者粒細胞的功能，但不推薦將GM-CSF應用於再障患者重症感染的治療，因為其可能導致嚴重出血及其他嚴重毒性反應。G-CSF對造血幹/祖細胞有動員作用，而造血細胞進入細胞周期後對免疫因素損傷敏感性增加，有鑒於此，長期大量使用G-CSF應在使用了足夠的免疫抑製治療的前提下。

        初步資料顯示IST聯合G-CSF或/和EPO治療重型再障能夠減少感染幾率，最終提高生存率，值得進行多中心前瞻性對照研究。但是長期使用造血生長因子的安全性尚未建立。

        IL-11或TPO在再障患者中促進巨核細胞和血小板生長的作用仍有待證實。

        3其他保護措施

        預防感染應注意飲食及環境衛生，重型再障保護性隔離;避免出血，防止外傷及劇烈活動;杜絕接觸危險因素，包括對骨髓有損傷作用和抑製血小板功能的藥物;必要的心理護理。

        再障患者可以發生細菌、病毒及真菌感染。重型再障患者由於嚴重和長期的中性粒細胞減少可以發生致命性的曲黴菌感染。對於中性粒細胞<0.2×109/L者需預防性應用抗生素及抗真菌藥物並且注意飲食避免細菌及真菌汙染。中性粒細胞(0.2-0.5)×109/L者預防用藥利弊尚難確定，依患者既往感染情況定。

        重型再障患者應住院被單獨隔離，有條件者可使用層流病房。定期口腔護理，如洗必泰清潔口腔。預防性應用抗生素及抗真菌藥物：聯合兩種口服不吸收的抗生素如新黴素和多粘菌素或喹諾酮類抗生素。但應注意喹諾酮可能耐藥和誘發對其他藥物的耐藥。環丙沙星可以引起白細胞減少，這亦不利於感染的治療。兒童患者沒有預防性應用抗生素的標準方案，喹諾酮類抗生素不能應用於兒童，可以使用頭孢菌素。

        再障患者真菌感染的預防應包括曲黴菌在內，應選擇有足夠血藥濃度和抗菌活性的藥物，如伊曲康唑口服液。

        移植的再障患者及ATG治療者應予以預防性抗病毒治療，如阿昔洛韋。骨髓移植後需預防性抗肺囊蟲治療，如SMZco，但ATG治療者不必常規應用。

        與再障患者積極溝通，和其家人、朋友一起為提供心理方麵支持。由於再障是慢性經過，且對治療反應慢易在疾病早期給患者造成壓力。病情恢複超過6個月以上，應向患者及家屬說明有時恢複可以是一年或更長，延遲恢複並不少見，鼓勵患者堅持治療，不能放棄或隨意改用其他不適合的方法/藥物。

        4治療感染

        再障患者發熱需要立即住院治療，應按照中性粒細胞減少發熱的治療原則來處理患者。發熱患者應行肺部和鼻竇的檢查，包括X線片和CT掃描。肺部和鼻竇感染者常存在真菌感染。

        一般抗生素推薦聯合應用抗生素，如β-內酰胺類抗生素+氨基糖苷類，有培養結果後，依藥敏情況再選擇針對性抗生素。藥物的選擇還應參考既往患者的感染史和抗生素應用情況。

        持續發熱者則早期應用全身性抗真菌治療。再障患者中性粒細胞減少時間長，一旦出現曲黴菌感染則很難治愈。診斷為真菌感染者應全身性使用一線抗真菌藥物，懷疑真菌感染、或既往有真菌感染史亦應全身性使用一線抗真菌藥物。兩性黴素一般不做長期應用，以避免其腎毒性，應該選擇脂質體兩性黴素，或能夠覆蓋曲黴菌的三唑類、棘白黴素類抗真菌藥物。

        最新的薈萃分析顯示，及時的IST是有效降低再障患者感染的手段。

        G-CSF在抗感染中的作用，前文已述。

        5.再障的疾病治療

        再障罕有自愈者，一旦確診，應明確疾病嚴重程度，在專業中心進行恰當的處理措施，對疾病治療開展得越早越好。

        新診斷的再障患者，若是重型再障，標準療法是有HLA相合的同胞供體行同種異體骨髓移植，或聯合抗人胸腺細胞免疫球蛋白(ATG)和環孢菌素(cyclosporin A, CsA)的免疫抑製治療(immunosuppressive therapy, IST)。近年來，重型再障行HLA相合無關供者移植取得長足進展，可以用於ATG和CsA治療無效的年輕重型再障患者。

        骨髓移植或IST前必須控製出血及感染，在感染或未控製出血情況下行骨髓移植或IST風險很大。感染是再障常見的死因，由於再障患者中性粒細胞缺乏短期之內難以恢複，在有活動性感染，如肺部感染時，行骨髓移植或IST可以為患者提供的造血幹/祖細胞，或糾正異常免疫，從而為再障患者贏得恢複造血可能的機會。延遲移植會加重肺部感染。

        (1)免疫抑製治療(immunosuppressive therapy, IST)

        重症再障應在能夠提供必要的安全保障，有ATG使用經驗的醫護人員，包括能夠認識和處理ATG的不良反應。

        潑尼鬆龍不應用於再障患者的治療。糖皮質激素治療效果差，且易誘發細菌、真菌感染。再障患者常有血小板嚴重減少，糖皮質激素會誘發或加重消化道出血。大量、長期使用糖皮質激素會引起股骨頭壞死。

        重型再障ATG聯合CsA的IST有效率在60%-80%，5年生存率大約75%-85%，重型再障患者單用ATG、CsA的無病生存及有效率明顯低於ATG聯合CsA。輕型再障患者ATG和CsA聯合治療生存率及有效率明顯高於單用CsA者。ATG聯合CsA多在3-4個月後才起效。CsA長期維持和緩慢減量複發率可降至10%左右。有報道再障患者IST後可能出現遲發性克隆性疾病，包括PNH、MDS、AML、實體腫瘤。

        ATG聯合CsA的IST治療適用於：(1)輸血依賴的輕型再障患者;(2)非輸血依賴的輕型再障患者，粒缺有感染風險;(3)重型再障。

        非輸血依賴且血細胞計數在安全範圍內的輕型再障再障患者，可以選擇CsA治療。

        ①IST使用方法

        ATG是強效免疫抑製劑，有抗血小板活性，再障患者應用ATG需要密切監測，積極預防和治療發熱和感染，保證足夠的血小板計數，一般在20×109/L以上。

        目前國內市場用於再障治療的ATG主要有：豬ATG，劑量在20-30mg/kg/d;兔ATG(即複寧，健讚)，劑量在2.5-3.5mg/kg/d。

        ATG需應用5天，每天通過靜脈輸注12-18個小時。兔ATG先將2.5mg或豬ATG 25mg加到100ml 生理鹽水中靜脈滴注>1小時行靜脈試驗，觀察是否有嚴重全身反應或是過敏反應，發生者則ATG不能輸注。豬ATG常備有皮試用藥，但多呈陽性。

        每天用ATG之前30分鍾先靜滴糖皮質激素和口服抗組胺藥物。每日糖皮質激素應用總量以潑尼鬆1mg/kg/d換算為甲潑尼鬆龍、地塞米鬆或氫化考的鬆，經另一靜脈通道與ATG同步輸注。急性副作用包括超敏反應、發熱、僵直、皮疹、高血壓或低血壓及液體瀦留。患者床旁應備氣管切開包、腎上腺素。

        用藥期間盡量維持血小板計數在>20×109/L，輸ATG之前應該保證血小板足夠數量，不能在輸注ATG的同時輸注血小板。

        血清病一般出現在ATG治療後的第7到14天。因此糖皮質激素足量用至15天，隨後減量，2周後減完。出現血清病者，症狀包括關節痛、肌痛、皮疹、輕度蛋白尿和血小板減少，則靜脈應用激素衝擊治療，每日總量以潑尼鬆1mg/kg/d換算為氫化可的鬆或甲潑尼鬆龍給予，根據患者情況調整激素用量和療程。

        CsA口服3-5mg/kg/d，可以與ATG聯合治療，一同開始，或在停用糖皮質激素後，即ATG後4周使用。CsA一般目標血藥濃度(穀濃度)是成人150-250μg/l、兒童100-150μg/l。CsA治療再障的具體血藥濃度並不明確，治療濃度窗比較大，需要個體化調整濃度，兼顧療效和藥物不良反應。兒童再障研究發現高濃度的CsA不能相應提高療效，反而增加了藥物毒性。CsA減量過快會增加複發風險，一般推薦療效達平台期後持續服藥至少12個月，隨後緩慢減藥，每月減量不超過10%。服用CsA期間應定期檢測血壓、肝腎功能。

        第一次ATG治療無效或是複發患者推薦第二次使用ATG治療。兩次間隔不能少於3個月，最好6個月，因為多數患者3-6個月左右才顯示療效。前次治療療效佳者，再次治療多數依然敏感，但療效不良者再次治療起效可能不大。第二個療程ATG，一般選擇另一來源的ATG，以減少過敏反應和血清病機會。

        ②IST在老年患者中的應用

        ATG治療再障無年齡限製，但老年再障患者治療前要評估合並症，排除低增生性MDS。老年再障患者使用ATG治療增加出血、感染和心血管事件的風險，需要評價循環衰竭、肝髒毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受損和前列腺損害等方麵的問題。CsA治療鑒於腎毒性和高血壓的風險，建議血藥濃度在100-150μg/L之間。加用雄激素對於老年患者會有一定幫助。對於不適宜IST治療的老年患者應給予最佳的支持治療。

        ③療效判斷

        由於難以對比有效率，因此以前沒有公認的免疫抑製治療療效判定標準。新的療效評定標準近期被再障專家委員會所認可，療效評判應該是沒有使用造血因子的患者，至少間隔4周的兩次或更多次血細胞計數。

        ④ATG治療後的隨訪

        接受ATG和CsA治療的患者應密切隨訪，定期查血常規以便發現複發或是演變為克隆性疾病如PNH、MDS和AML。ATG治療後3-4個月應該篩查PNH。如果血細胞計數和血塗片提示複發或其他異常則應進一步做骨髓遺傳學檢查。仔細檢查血片有助於發現MDS。建議所有的患者每年進行PNH篩查。再障患者應該定期隨訪，了解是否複發或是演變為克隆性疾病如MDS、白血病、PNH和實體腫瘤。兒童患者達到成人階段後轉入成人管理模式繼續隨訪。

        (2)異基因造血幹細胞移植

        初診再障患者首選同胞異基因骨髓移植應符合下列條件：(1)重症或極重症再障患者;(2)年齡<30歲;(3)有HLA相合的同胞供者。

        重型再障同胞相合骨髓移植治療後長期生存約75%-90%。以環磷酰胺和ATG預處理，植入失敗率約4%-14%。雖然急性移植物抗宿主病(aGVHD)較少見，慢性GVHD達30%-40%，成為影響患者遠期生活質量的主要問題。移植前應用免疫抑製劑治療可增加移植排斥反應。

        HLA相合同胞骨髓移植重型再障的年齡上限尚存在爭議，與年齡小於30歲者比較，年齡大於30歲者效果差，40歲以上更差。年齡在30-40歲之間的患者是用ATG聯合CsA行IST，還是骨髓移植依患者經濟狀況、心理狀況及所獲得的醫療條件定。年齡超過40歲的重型再障，在ATG聯合CsA治療失敗後，采用HLA相合同胞骨髓移植，鑒於移植風險增加，建議於有經驗的中心進行。

        推薦使用骨髓幹細胞而非G-CSF動員的外周血幹細胞，外周血幹細胞移植在年輕患者更易發生慢性GVHD，生存率方麵明顯低於骨髓幹細胞移植。兒童同胞供者獲取骨髓幹細胞較外周血幹細胞更為容易，且可以避免應用G-CSF。

        回輸細胞建議至少3×108單個核細胞/kg，CD34+細胞至少3×106/kg。

        性別的影響最近被一項大型回顧性研究所評估，供受者性別一致的生存率較供受者性別不匹配明顯增高，男受者女供者嚴重GVHD風險增加，而女受者男供者則移植物排斥風險增加。預處理應用ATG有助於消除供/受者間性別不一致所帶來的負麵影響。

        與骨髓移植相比，臍帶血移植發生急慢性GVHD的風險更低。沒有HLA相合同胞供者或全相合無關供者的兒童患者也可以考慮做臍帶血移植。成人再障患者目前正在試行雙份臍帶血移植，麵臨的最主要問題是植入失敗。

        ①年齡<30歲患者的預處理

        標準方案是大劑量環磷酰胺50mg/kg/d×4(第-5到-2天)和兔ATG(即複寧在2.5mg./kg/d×3-4天)，甲潑尼鬆龍2mg/kg×3(第-5到-3天)。(甲潑尼鬆龍通常不用於兒科骨髓移植患者)。推薦的移植後免疫抑製治療為：(1)CsA5mg/kg/d分兩次口服，從-1天開始持續服12個月第9個月起減量預防遲發移植失敗;(2)短期應用甲氨喋呤15mg/m2第+1天，10mg/m2第+3、+6、+11天。近來有研究提示ATG、甲氨喋呤在預防排斥、GVHD和提高生存率方麵的優勢並不明顯，可能不是預處理和移植後免疫抑製所必需。

        ②年齡>30歲患者的預處理

        30-50歲間重型再障目前尚無最佳預處理方案。

        年齡>40歲者應該接受減低強度的預處理：環磷酰胺1200mg/m2、氟達拉濱120mg/m2聯合ATG或是抗CD52單抗。30-40歲的患者可以考慮采用類似方案。

        使用照射做預處理雖然能降低排斥反應，但對生存率沒有影響而且增加以後患實體瘤的風險及引起不孕不育，也會影響到兒童的正常生長和發育，因此，不推薦照射做預處理。

        大劑量環磷酰胺預處理者骨髓移植後生育能力通常正常或接近正常，不必在移植前保存精子。以福達拉濱做預處理者，目前尚缺乏對生育影響資料，建議移植前告知患者，是否保存精子或卵細胞。非照射預處理者，繼發腫瘤的風險很低。

        再障患者骨髓移植後易發生遲發性植入失敗，此時嵌合狀態檢測受者細胞比例>10%或>15%持續增加超過3個月，可能與CsA停藥過早或藥物濃度不夠有關。推薦治療劑量的CsA需要持續服用9個月，然後在3個月內逐漸減量至停藥。CsA血藥濃度成人維持在250-350μg/L，兒童在150-250μg/L。CsA減量期間應該檢測嵌合情況，若PCR法嵌合度顯示受者細胞比例增加則移植物排斥風險增加，此時CsA不可減量。

        ③無關供者骨髓移植

        滿足下列標準的患者可以考慮相合的無關供體骨髓移植：

        a有完全相合(在DNA水平Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原)供者

        b年齡<50歲者(若50-60歲間，須一般狀況良好)

        c重症或極重症再障患者

        d沒有HLA相合的同胞供者

        e至少一次ATG和CsA聯合治療失敗

        f骨髓移植時沒有活動性感染和出血

        無論給予患者相合的無關供者骨髓移植或是第2次ATG治療都需要慎重考慮，尤其是臨床症狀較輕的患者。由於近5-10年相合的無關供者骨髓移植治療獲得性再障的療效有了明顯改善，無關供者骨髓移植可以不再作為兩療程ATG治療無效的最後補救措施。持續應用ATG治療無效者，易感染發生膿毒血症、鐵超負荷致患者一般狀況持續惡化，導致移植成功率的降低。鑒於再障的無關供體骨髓移植的特殊風險，需要在有相關經驗的中心進行移植。

        目前推薦年輕患者的預處理為(1)環磷酰胺300mg/m2×4;(2)福達拉濱30 mg/m2×4;(3)ATG3.75mg/kg×4(或是阿倫單抗0.2mg/kg至最大劑量10mg/kg×5);(4)CsA1mg/kg/d第-6天到-2天，後改為2mg/kg/d第-1天到+20天其後改為8mg/kg/d口服;(5)如果用ATG代替阿倫單抗，則甲氨喋呤10mg/m2+1天，8 mg/m2第+3、+6天。老年患者減少ATG用量加用200cGy全身照射。目前骨髓移植治療重症再障專家組建議在兒童及年輕患者中避免照射，即使是低劑量照射也應避免，代之以氟達拉濱。老年患者給予低劑量的照射可能對降低排斥反應有益。

        最少要給患者輸注來自骨髓的3×108/kg的單個核細胞。

        (3)其他藥物

        ①無骨髓移植的大劑量環磷酰胺

        無骨髓移植的大劑量環磷酰胺(45mg/kg×4)治療初診的再障患者，與經典的ATG和CsA聯合治療組相比，由於環磷酰胺導致早期死亡及全身感染使得研究早期終止。大劑量環磷酰胺引起患者全血細胞減少期延長而導致輸血及血小板增加、住院天數及抗生素和兩性黴素用量增加。對ATG耐藥的患者，約70%應用大劑量環磷酰胺有效，但是並不能消除複發、存在的PNH克隆及演變為遲發MDS的危險。

        由於其嚴重的毒性及高致死率，大劑量環磷酰胺不能用於不做骨髓移植的初診患者或是ATG聯合CsA治療失敗的患者。

        麥考酚酸嗎乙酯(MMF)能夠抑製B和T淋巴細胞增殖，已被應用於治療和預防器官移植的排斥反應和治療自身免疫性疾病如潰瘍性結腸炎、類風濕關節炎和係統性硬化症。對於該藥的研究主要集中於治療複發性再障，多個中心的研究表明麥考酚酸嗎乙酯對治療複發性再障無效。

        普樂可複(FK506)與CsA抑製T細胞活化的信號通路相同，也更強。FK506的腎毒性小於CsA，且無牙齦增生，因此被用來替換CsA用於再障的治療，初步效果令人鼓舞，值得臨床探索。

        雷帕酶素在抑製T細胞免疫與CsA有協同作用，但是最新的臨床研究顯示，在ATG+CsA基礎上加用雷帕酶素不能提高患者的治療反應率。雷帕酶素+CsA治療難治/複發再障的研究正在開展。

        抗CD52單抗正在臨床試驗中。

        雄激素可以刺激骨髓紅係造血，減輕女性月經出血，是再障治療的基礎用藥。在我國創用大劑量雄激素治療再障後，女性再障因子宮出血死亡極大地下降。雄激素有肝髒毒性，產期使用有肝癌報道，應定期檢測肝功能和肝髒超聲。對於女性患者，要說明雄激素有男性化作用。

        6.再障患者出現異常細胞遺傳學克隆時的處理

        少部分再障患者在診斷時存在細胞遺傳學克隆異常，常見的有：+8、+6、5q-和7號及13號染色體異常。一般異常克隆僅占總分裂相的很小部分，可能為一過性，可以自行消失或經免疫抑製治療後消失。一些研究顯示有無上述遺傳學異常的再障對免疫抑製治療的反應類似，染色體三體患者的IST療效較正常者往往更好。有研究發現，獲得性+8染色體患者免疫抑製治療效果很好，而-7染色體者預後差且易演變為白血病。對於-7染色體患者，行徹底清髓的移植可能使患者受益。對其他異常核型來說尚無資料支持這一做法。兒童患者發現-7要按照MDS來治療。

        有異常核型的再障患者應該每隔6-12個月做一次骨髓細胞遺傳學分析。如果出現病態造血或是分化異常則可以考慮早期移植。異常分裂相增多可能提示疾病轉化。

        7.伴有明顯PNH克隆的再障患者出現臨床和/實驗室溶血證據時的處理

        在再障患者中很容易通過流式細胞儀檢測到少量PNH克隆，患者骨髓細胞減少但並不出現溶血。通常僅單核細胞和中性粒細胞單獨受累，並且僅占很小部分。PNH是在不斷變化的，可以增加、減少或保持不變。推薦對這些患者的處理參照無PNH克隆的再障患者。

        伴有明顯PNH克隆(>50%)的再障患者仍可以ATG治療，但治療期間溶血和血清病的發生危險增加，在ATG治療的第一天開始應用潑尼鬆龍2mg/kg可降低其發生率。

        僅對進展為重症再障的PNH患者或是出現多發且危及患者生命靜脈血栓的PNH患者可以行HLA相合同胞供者骨髓移植。Eculizumab應用降低靜脈血栓形成可能使嚴重血栓患者免於行骨髓移植。

        我國PNH患者的血栓形成幾率較西方低，伴有顯著PNH克隆(>50%)的患者何時開始抗凝尚不確定。

        部分再障患者晚期可以進展為PNH，反之PNH患者晚期可以進展為再障，表現為AA-PNH綜合征或PNH-AA綜合征。這些患者治療以針對PNH為主，兼顧再障。

        8妊娠再障患者的處理

        再障可以發生於妊娠過程中，可能是偶然合並，或與妊娠相關。，有些患者需要支持治療，部分患者妊娠結束後會自行緩解。

        再障患者妊娠後，在孕期疾病可能進展，尤其是IST後緩解者複發風險會很大。異基因骨髓移植成功的患者，妊娠不增加複發風險。

        近期一項對36名接受過IST的再障妊娠研究發現，有近半孕婦發生了涉及孕母和/或胎兒的並發症：5例早產、3例流產(其中1例為自然流產)，但所有活產兒都發育正常;2例孕婦發生子癇、兩例孕婦產後死亡。19%再障複發，14%在妊娠期間需要輸血。妊娠前血細胞計數正常並不能保證妊娠期間再障不複發。跟患者及其家人討論孕婦和胎兒潛在的一係列風險是很重要的。告知其相關風險後由患者最終決定是繼續妊娠還是終止妊娠。

        由於預防措施較數十年前有了很大改善，許多再障患者可以安全度過妊娠期。有單中心研究報告顯示，14名患者僅通過支持治療，輸血維持血紅蛋白>80g/L、血小板>20×109/L，無1例孕婦死亡。對於妊娠再障患者主要是給予支持治療，如果可能應通過輸注血小板維持患者血小板計數在20×109/L以上。

        雖然有1例報道在妊娠晚期重症再障患者使用ATG治療後孕母產下正常健康嬰兒，但是妊娠期間使用ATG是危險的，故一般不推薦妊娠使用ATG。腎移植經驗表明，應用CsA是安全，妊娠患者可以考慮CsA治療。而且對一般人口的調查表明CsA不增加致畸型風險。如果患者需要輸血或是血細胞計數下降很快需要輸血支持，推薦開始口服CsA治療5mg/kg/d維持血藥濃度在150-250μg/l之間。CsA起效很慢，一般在6-12周。

        最後，妊娠期間應該嚴密監測患者自身情況和血象情況，但到後期應該更加頻繁，評估患者疾病嚴重程度，必需和產科及全科醫生保持密切聯係。由產科醫生決定結束妊娠的方式。