盡管目前已有多種VEGF、VEGFR以及mTOR抑製劑獲得批準用於轉移性腎細胞癌(mRCC)的治療，但患者的治療獲益已經達到了一個平台期。在過去5年中，研究者致力於通過靶向藥物的合理聯合、序貫、患者自身增加劑量等來進一步改善治療結果，但在患者的標準治療層麵並未帶來改變。隨著免疫檢查點阻斷藥物在mRCC治療中再度引起關注，新的發展指日可待。抗PD-1通路的單克隆抗體的發展，無論單藥或聯合，都可能代表著未來的臨床突破。另外，對抗血管生成藥物耐藥機製的理解的深入也有助於確定以一些新的潛在靶點，例如Ang-2，FGFR，MET等。

mRCC的免疫治療

由於長期以來我們認為a幹擾素及高劑量IL-2在小部分患者中取得某種腫瘤反應(有時是持久的)的唯一方法，所以免疫治療在mRCC治療中一直扮演著自己的角色。近期，SELECT研究對前瞻性使用高劑量IL-2進行了報告，但該研究也未能完全闡述如何選擇高劑量IL-2適合的患者。盡管該研究的反應率高於曆史對照，但有效患者多為部分緩解(PR)，有2.5%的患者達到了完全緩解(CR)。

近來，新的藥物治療靶點，CTLA-4，PD-1及其配體PD-L1在許多腫瘤中得到了積極的研究。在mRCC患者中，第一項關於抑製PD-1和PD-L1研究的結果帶來了更大樣本的隨機研究。

Nivolumab(PD-1的IgG4單克隆抗體)的I期臨床研究首次報告了抗PD-1抗體在mRCC中的療效。34例既往經過多線治療的mRCC患者接受nivolumab治療，客觀有效率可達29%，中位PFS為7.3個月。

2014年ASCO會議中報告了兩項關於mRCC治療的研究。一項研究隨機入組了168例既往VEGFR-TKI耐藥的mRCC患者，隨機進入nivolumab 0.3mg/kg，2mg/kg，10mg/kg組，三組的中位PFS為2.7個月-4.2個月，客觀有效率20%-22%，總生存期18.2-25.5個月，該研究結果帶來了很高的預期。同時，在另外一項平行的生物標誌物研究中，nivolumab采用相同劑量水平，並分別對VEGFR-TKI耐藥和初治的mRCC患者進行多次的腫瘤活檢。包括初治患者在內，患者24周的總體PFS率為36%，0.3mg/kg組的客觀反應率為9%，2mg/kg組為23%，10mg/kg組為13%。序貫的組織活檢證實了nivolumab誘導的免疫調劑效應，效應T細胞及其轉錄物的增加，r幹擾素誘導的血漿趨化因子(CXCL9和CXCL10)的增加都可以解釋這一現象。

Nivolumab單藥治療對於mRCC患者總生存的影響將在一項Ⅲ期研究中報告，該研究計劃入組800例VEGF/VEGFR抑製劑治療失敗的mRCC患者，對比標準治療依維莫司及nivolumab(NCT01668784)。

另外一項可選的對於PD-1的抑製是抑製PD-L1，抑製PD-L1理論上的優勢在於不影響PD-L1和PD-L2的相互作用，因而選擇性更高。目前已有兩種藥物進行了研究。一項I期研究使用BMS-936559，入組了17例既往接受過全身治療的患者，客觀有效率達到12%。在另外一項大的Ⅰ期研究中，包括了擴大入組的mRCC 患者69例，接受MPDL3280A治療，中位PFS為24周(5-98+)，客觀有效率為15%(包括了26%的MSKCC評分高危的患者)。

由於這些藥物作為單藥使用耐受性良好，一項與靶向藥物聯合的Ⅰ期研究CA 209-016(NCT 01472081)已經啟動，研究分為兩組：nivolumab 2mg/kg 每3周，聯合標準劑量的帕唑帕尼800mg/d，另外一組是nivolumab 2mg/kg 每3周聯合足量的舒尼替尼(50mg 服藥4周，停藥2周)。在20例nivolumab聯合帕唑帕尼的患者中，觀察到了4例劑量限製性毒性，因而該組研究未能按計劃進行。Nivolumab聯合舒尼替尼組共入組了33例患者(包括擴大入組了19例初治患者)。該組患者看到了積極的結果，52%的患者療效達到經確認的PR，中位PFSq期 49周，在研究報告時大部分有效患者(59%)療效仍在持續。然而，聯合治療的安全性仍然是一個問題，71%-85%的患者出現了3/4度毒性，包括腹瀉和肝腎毒性。總體來說，3mg/kg的nivolumab聯合ipilimumab 1mg/kg組，nivolumab1mg/kg聯合ipilimumab 3mg/kg組3/4度不良反應發生率為61%。80%的患者既往接受過全身治療，兩組中位PFS相當(38周對37周)，客觀反應率均為50%。

對於這些新藥，如何選擇患者是決定性的、未能回答的問題之一。免疫組化測定的PD-L1表達是目前出現的引人關注的預測因子，盡管它在mRCC患者中的預後價值已經在某種程度上確立，但它作為PD-1/PD-L1抑製劑療效預測指標的作用尚未明確。PD-L1表達陽性的患者有效的可能性更高，但10%-20%的PD-L1表達陰性的患者治療也是有效的。另外，對於陽性閾值的界定，染色的部位以及抗體的類型在不同研究中也有所不同。

以VEGF靶向治療獲得性耐藥機理為靶點的治療

對一些抗VEGF獲得性耐藥靶點的評估例如FGFR(繼續作用於VEGFR)，在前瞻性隨機研究中並沒有轉化為有意義的臨床獲益。多維替尼是抑製多個受體酪氨酸激酶(包括VEGFR和FGFR)的小分子藥物，在頭對頭的Ⅲ期研究中療效並不優於索拉非尼。研究入組了既往抗VEGF和mTOR進展後的患者，中位PFS多維替尼組3.7個月，索拉非尼組3.6個月，總生存兩組均為11個月。導致這個結果可能有多個原因，例如選擇的受試人群均為高度難治的患者。

在多個腫瘤模型中，VEGFR抑製後出現MET激活的上調，這被認為是抗腫瘤血管藥物耐藥的機理之一。另外，VEGF信號抑製後加速了腫瘤浸潤和轉移，但同時抑製MET能夠減少浸潤和轉移。一項早期的小樣本臨床試驗顯示，對於多線治療後的mRCC患者，采用cabozanitib(VEGFR和MET的小分子激酶抑製劑)治療，結果令人鼓舞，PFS可達12.9個月，反應率達到28%。在近期的隨機Ⅲ期對照研究METEOR(NCT01865747)中，入組了VEGFR-TKI耐藥後的mRCC二線治療患者，隨機分為cabozanitib組和依維莫斯組，來評估在VEGF耐藥的腎透明細胞患者中VEGFR/MET雙重抑製的治療策略。一項腫瘤臨床研究聯盟領導進行的Ⅱ期臨床研究將在中高危mRCC患者中進行對照性研究來確認一線使用cabozanitib的療效，對照組采用舒尼替尼(NCT01835158)。另外，多個相關的研究也正在進行中，以便更好的理解MET通路多個組成部分的相關作用以及是否可作為MET抑製劑的療效預測因子。

以內皮細胞其他表麵成分為靶點的治療

如何確定與非VEGF驅動的新生血管形成相關的內皮細胞表麵的其他分子靶點激發了研究者的興趣，它可以作為VEGF/VEGFR軸之外的治療選擇。血管生成素(Ang-1，Ang-2)是Tie-1和Tie-2的配體，與缺氧誘導因子誘導的血管生成有關，並作用於血管生成和腫瘤生長。Trebananib是一個可抑製Ang/Tie2相互作用的融合蛋白，可與索拉非尼或舒尼替尼聯合使用。在一項一線治療的Ⅱ期研究中， 152例患者入組，隨機分為索拉非尼400mg Bid 聯合trebananib 10mg/Kg每周1次(A組)，3mg/kg每周1次(B組)，或安慰劑(C組)。三組中位PFS期相似，分別為9.0個月、8.5個月、9.0個月。第2項研究是單臂的II期研究，80例患者接受舒尼替尼聯合trebananib治療，trebananib劑量為10mg/kg或15mg/kg每周1次，中位PFS期分別為13.9個月、大於16個月，結果令人鼓舞。第3項研究是比較trebananib單藥與trebananib聯合VEGF/VEGFR治療包括貝伐珠單抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼(NCT01664182)的隨機研究，希望該研究可使我們更深入的了解這種聯合治療。

腎癌新治療靶點的探索

轉移性腎癌更多的治療靶點目前正在研究中，包括ALK-1、內皮因子受體(也被稱為CD105)。ALK-1是TGF-b超家族的受體，其在血管發展和病理性血管生成中發揮作用。在血管成熟過程中，當TGF-b的高親和力配體BMP-9與ALK-1結合，可刺激內皮細胞的生發。Dalantercept是一種可溶性受體蛋白，是ALK-1與IgG1-Fc區域連接的細胞外結構域的組成部分，它可以抑製內源性BMP9的信號。TRC105是人CD105的單克隆抗體，可以通過改變TGF-b信號來抑製非-VEGF介導的血管生成，從而降低血管形成並導致細胞凋亡。目前這兩種藥物均計劃在VEGFR-TKI耐藥的mRCC患者中進行與阿昔替尼聯合的隨機Ⅱ期研究(NCT01642082和NCT01806064)。

mTOR/PI3K

目前雷帕黴素類似物在部分mRCC患者中可達到持久的腫瘤穩定，已出現了新的PI3K/AKT/mTOR抑製劑，在透明細胞癌中其可提供對該關鍵通路中多靶點的垂直抑製。近期，ROVER研究(隨機Ⅱ期研究)對CDC0980與依維莫司用於VEGF進展的患者進行了比較。CDC0980是一種口服的、強效、全PI3K/mTOR(TORC1/2)抑製劑，但結果顯示CDC0980組的中位PFS期顯著短於依維莫司組，3.7個月對6.1個月，風險比(HR) 2.04，P<0.01，中位總生存沒有顯著差別，但更傾向於依維莫司組，11.9個月對14.6個月，HR 1.73，P=0.12。一種可能的解釋是CDC0980相關的毒性。與抗VEGF靶向治療類似的是，目前缺乏PI3K/mTOR通路的生物標誌物。近期，在對5例雷帕黴素類似物療效顯著患者標本的分子特征分析時發現了兩個基因TSC1和MTOR的基因組改變伴有mTOR信號的活化。類似的發現在其他腫瘤中也有報告。一例對治療前與獲得性依維莫司耐藥的腫瘤組織進行的全基因組測序發現了TSC2的無意突變，TSC2是mTOR的負性調節因子。進展後，耐藥腫瘤組織出現了MTOR的特異突變，這可以作為異位的mTOR抑製劑耐藥的參照。

非透明細胞腎癌的新治療靶點

2014年，兩項隨機對照試驗比較了舒尼替尼和依維莫司用於非透明細胞腎癌治療的結果，兩項研究結果均傾向於舒尼替尼，中位PFS期大約為6個月。通過癌症基因組(Cancer Genome Atlas)中乳頭狀腎細胞癌及嫌色細胞癌工作組提供的不斷增加腫瘤的分子特征，我們對非透明細胞癌分類及治療靶點的確認有了更進一步的認識。在近期的大樣本研究中，乳頭狀腎細胞癌中MET突變可占到15%-21%。在46%的Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌患者中，46%可見到MET基因(位於7q31)拷貝數的變化，在Ⅰ型患者中，這一比例可達到81%，而基因拷貝數的變化與基因表達有顯著的相關性。另外，近期新的包括MET的融合基因也在乳頭狀腎癌患者中得到了確認。兩項Ⅱ期研究采用foretinib和tivantinib與erlotinib聯合(NCT01688973)的結果令人鼓舞。另外其他的MET抑製劑例如INC280(NCT02019693)、crizotinib(NCT01524926)、AZD6094(NCT02127710)治療乳頭狀腎細胞癌的研究都正在進行中。在易位性腎癌中，已經確定了新的融合基因，包括ACTG-1-MTTF，已經被證實在細胞轉化中存在功能。另外一個新的潛在靶點的例子是在易位性腎癌中可觀察到抗凋亡因子BIRC7的上調，這提示了BIRC7抑製劑的潛在治療作用。免疫檢查點阻斷在非透明細胞性腎癌中的作用仍未明確，盡管這些患者部分表達PD-L1。少見腎癌亞型的治療通路仍需要臨床研究專家、病理學家、分子遺傳學家、計算生物學專家的通力合作。

盡管10年前抗血管生成治療對於mRCC的標準治療帶來了革命性的變化，但過去的幾年並未取得同樣的成功。未來的幾年我們將有希望通過免疫檢查點的阻斷、新的靶向治療以及分子驅動策略帶來mRCC全身治療的第2個春天，闡述mRCC的新的問題，邁出新的步伐，進一步接近我們的終極目標——治愈轉移性腎癌。

2015ASCO GU專題鏈接：2015年美國臨床腫瘤學會生殖泌尿腫瘤研討會（ASCO GU2015）