去勢抵抗性前列腺癌的內分泌藥物

阿比特龍

阿比特龍作為首項用於多西他賽化療前CRPC患者的內分泌治療藥物，今年公布了COU-AA-302研究的第3次中期分析，結果顯示阿比特龍組和安慰劑組的影像學無進展生存（rPFS）期分別為16.5 個月與8.2 個月（P ＜0.0001，HR=0.52），阿比特龍治療顯著改善了患者的rPFS。而另一項主要研究終點OS 期在阿比特龍組與安慰劑組分別為35.3個月和30.1個月（P =0.0151，HR=0.79），阿比特龍組的OS同樣獲得顯著改善。對各亞組分析顯示，所有亞組接受阿比特龍治療均能帶來OS獲益，安全性數據與既往報道的結果類似。

恩雜魯胺

恩雜魯胺是雄激素受體抑製劑，具有阻斷雄激素受體信號的作用。其用於多西他賽化療失敗後CRPC治療的AFFIRM研究已經證實，與對照組潑尼鬆治療相比，恩雜魯胺顯著改善了OS，且治療組的PSA 緩解率和客觀緩解率均顯著優於安慰劑組。因此，2012年FDA批準其用於多西他賽治療失敗後的CRPC的治療。對於恩雜魯胺用於多西他賽化療前CRPC的治療，2014 年美國臨床腫瘤學會生殖泌尿腫瘤研討會（ASCO-GU）公布了PREVAIL 研究的結果。該研究為恩雜魯胺用於多西他賽化療前CRPC 治療的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，共入組1717 例患者，按照1︰1 的比例隨機分組分別接受恩雜魯胺160 mg（n=872）或安慰劑（n=845）治療，研究的主要終點為rPFS與OS。結果顯示，恩雜魯胺治療組無論是12個月的PFS 率（65%對14%，P ＜0.001），還是OS 期（32.4個月對30.2個月，P ＜0.001）均顯著優於安慰劑組。而其他次要觀察指標，包括PSA 緩解率（78% 對30%，P< 0.001）、客觀緩解率（59%對9%，P< 0.001）、延遲化療啟動時間、骨不良事件的發生和PSA 的進展時間等，恩雜魯胺治療組同樣均顯著優於安慰劑組。正是由於上述優越的療效，研究獲得提前終止，並為所有對照組患者提供了恩雜魯胺治療。

新版前列腺癌美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南在原有多西他賽化療失敗後治療推薦恩雜魯胺的基礎上，增加了將其作為CRPC一線治療的推薦。

TAK-700（orteronel）

TAK-700是關鍵酶CYP17A的抑製劑，在用於晚期前列腺癌的Ⅰ～Ⅱ期研究中顯示出了良好的應用前景。ELM-PC4 與ELM-PC5 是兩項評估TAK-700用於多西他賽化療前後CRPC治療的Ⅲ期臨床研究。本年度先後公布了這兩項得預期的研究結果。

首先是2014 年ASCO-GU 大會公布的ELM-PC5 研究的初步結果，該研究評估了將TAK-700用於多西他賽治療失敗後且未接受阿比特龍或恩雜魯胺治療的CRPC 患者的療效。共入組1099例CRPC患者，按照2︰1的比例隨機接受TAK-700或安慰劑聯合潑尼鬆治療。主要研究終點為OS，次要終點為rPFS、12 周時PSA下降50%的發生率以及疼痛緩解率。結果顯示，治療組的rPFS期顯著優於對照組（8.3個月對5.3 個月，P =0.00038），但作為研究主要終點的OS 期，與對照組相比，TAK-700 治療組未能獲益（17.0個月對15.2個月，P =0.18976）。隨後，2014 年7 月的既定中期分析中的數據同樣支持了上述結果。

ELM-PC4 研究是一項多中心、隨機對照、雙盲的Ⅲ期臨床研究，旨在評估將TAK-700用於未接受多西他賽化療的無症狀性CRPC患者的治療療效。共入組了1560 例CRPC 患者，按照1︰1 的比例隨機接受TAK-700 或安慰劑聯合潑尼鬆治療。主要研究終點為OS與rPFS，次要研究終點為PSA 反應率、CTC 變化以及疼痛進展時間。2014年ASCO大會上報告了其初步分析結果，提示TAK-700治療組的rPFS期顯著優於對照組（13.8個月對8.7個月，P ＜0.0001），但在OS期方麵，TAK-700治療組也同樣未能獲益（31.4個月對29.5個月，P =0.31421）。

其他內分泌藥物

同時抑製CYP17A和小分子激素受體拮抗劑（TOK-001）以及與恩雜魯胺相似的小分子雄激素受體拮抗劑（ARN-509）在CRPC的研究中也獲得成功，早期的Ⅰ～Ⅱ期研究顯示出了良好的應用前景，相應的Ⅲ期研究均正在進行之中，結果讓人拭目以待。