實記：美國3家腫瘤防治機構的抗癌新藥試驗

中國胸部腫瘤研究協作組（Chinese Thoracic Oncology Group，CTONG）創立6年多來，未進行過Ⅰ期肺癌臨床試驗。全國各大腫瘤防治機構中，被國家食品藥品管理總局（CFDA）批準有資質實施Ⅰ期抗癌藥物臨床試驗的單位不多，製約了抗癌創新藥物的開發和腫瘤轉化醫學的發展。此外，在分子靶向治療時代，與細胞毒藥物Ⅰ期臨床試驗不同，當今Ⅰ期抗腫瘤新藥試驗除了探討安全性、PK/PD和RP2D之外，著重研究生物標誌物、基因組學指導下尋找特定的分子靶向人群，更高效地促進創新抗腫瘤藥物轉化醫學的發展，節約研發成本，從而最終實現腫瘤患者的個體化治療。

本人經曆了中國肺癌首個全球多中心、Ⅲ期隨機臨床試驗——IN⁃TEREST 研究，及IPASS、OPTIMAL和IMPRESS等多項改變肺癌臨床實踐的多中心Ⅲ期臨床試驗。盡管廣東省肺癌研究所近年來也開展了肺癌的Ⅰ期分子靶向治療臨床試驗，但其實個人Ⅰ期試驗的經驗和素養有待加強，在美中抗癌協會（theUnited States Chinese Anti-CancerAssociation，USCACA）和廣東省肺癌研究所的資助下，促成了本次的美國之旅，先後在3 家腫瘤防治機構完成抗癌新藥早期臨床試驗強化訓練的“3步曲”。

第1步，威斯康星大學Carbone癌症中心——“熱身曲”

多學科門診、專病臨床試驗工作組討論會、方案評審與監控委員會、Ⅰ期臨床試驗運行討論會、基於分子特征的治療策略與臨床試驗、臨床試驗3P（Pharmacokinectics、Pharmacodynamics 和Pharmacogenet⁃ics）與轉化醫學等一係列完備的早期臨床試驗製度，是保障研發抗癌新藥試驗的基石。

2014 年9 月，我在威斯康星大學Carbone 癌症中心（University ofWisconsin Carbone Cancer Center，UWCCC）進行“熱身”訓練。從肺癌單病種角度看，UWCCC 在多個方麵，如肺癌多學科綜合治療團隊規模、診治患者數量、病房規模、肺癌標本庫容量、臨床試驗影響力和轉化醫學科研產出等可能不如廣東省肺癌研究所（肺癌臨床研究國內領先單位）。但UWCCC腫瘤早期新藥臨床試驗和完善的臨床試驗製度值得我們借鑒，為我“ 進軍”美國國立癌症研究所（NCI）奠定了基礎。

第2步，NCI——“進行曲”

NCI 下屬機構—— 癌症治療評估項目（Cancer Therapy EvaluationProgram，CTEP）的使命是通過發現更佳的方法治療、控製和根治癌症，從而改善癌症患者的生命。CTEP通過資助全麵的國家癌症研究項目和讚助臨床試驗以評價抗癌新藥，特別強調闡明分子靶點和藥效機理的轉化性研究，來完善該項使命。

癌症治療評估項目（CTEP 組織）架構包括臨床資助與合同部（Clinical Grantand ContractsBranch）、臨床研究部（Clinical Inves⁃tigations Branch）、臨床試驗與監控部、（Clinical Trials and MonitoringBranch）、研究性藥物部（Investiga⁃tional Drug Branch，IDB）、運行與信息部（Operations and InformaticsBranch）、製藥管理部（Pharmaceuti⁃cal Management Branch）和管理事務部（Regulatory Affairs Branch）等部門。正職行政長官由NCI的領導兼任，設一名臨床腫瘤學家/臨床試驗資深研究者副職行政長官。CTEP各部門既相對獨立但又有機緊密地聯係在一起。我10月份、11月份以訪問學者（visiting fellow）的身份在CTEP接受了兩個月的強化訓練，除熟悉CTEP各部門的常規運作外，絕大部分時間被安排在IDB，在教官指導下，重點學習抗癌新藥早期臨床試驗方案的評審與批複。

評審方法與流程：評審內容宏觀上一般應包括3個部分。①試驗設計評論（Trial Design Com⁃ments）。②毒性/劑量限製性毒性評論[Toxicity/Dose Limiting Toxicity（DLT）Comments]。③標誌物/轉化醫學評論（Biomarker/TranslationalComments）。

收獲與意義

據IDB/CTEP負責專科醫師培養（fellowship）培訓的教官Harris 博士介紹，有一定臨床試驗背景的專科醫師（fellow）來CTEP接受1 個月嚴格的訓練，基本上就達到了培訓的目標。因為我本次腫瘤學早期臨床試驗美國之旅的重點在CTEP/NCI強化訓練，所以我花了兩個月時間學習抗癌新藥早期臨床試驗方案的評審。Harris 博士負責分配項目給每位visiting fellow，她也會征詢各個visiting fellow 的意見是否願意接受某個具體方案的初步評審工作。除了她的安排，有時我還主動申請任務，以保證我平均每周可評審1個方案，因此，我在NCI兩個月裏（有一周是IDB 辦學術研討會而暫停了日常工作），總共接受了7個方案的評審訓練，顯著多於其他的visiting fellow。Harris 博士作為主審官帶教了我兩個項目的評審，為保證帶教的效率與質量，她常加班加點指導我的評審，並共同討論、查找相關的研究證據，甚至主動與申辦方、醫藥工業研發部門詳細溝通某些細節，她深厚的專業功底、嚴謹的學術作風和誨人不倦的精神，給我留下了難忘的印象。中國與日本等其他國家沒有CTEP，據說我是中國大陸來NCI 接受CTEP 訓練的第1位醫生，於是我卯足了勁，讓每周三、四上午方案評審討論會上都能聽到中國大陸醫生的聲音。在兩個月的強化訓練中，我的語言表達能力、臨床試驗學術水準和專業精神等都得到了IDB專家們的認可和好評。離開NCI的時候，IDB專門為我安排了歡送午餐，令我開心和感動。

盡管CTEP 的日常工作都是書麵工作，但接受了CTEP 的強化訓練，將對設計與開展抗癌新藥早期臨床試驗、申報腫瘤學轉化研究的各類基金、評審各項研究基金的標書、撰寫高水平轉化醫學的學術論文、參與雜誌專業審稿和臨床試驗的培訓與繼續教育等方麵產生深刻的影響。我也衷心希望中國能逐步建立獨立自主的CTEP，更好地促進腫瘤轉化醫學和個體化醫學的發展，早日實現腫瘤患者的個體化治療。

第3步，MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center,MDACC）——“凱旋曲”

MDACC 是當今世界領先的癌症中心，獨立一體化，肩負創造抗癌曆史的唯一使命，擁有1600位優秀科學家和臨床醫師，獲得NCI 資助的癌症研究數量最大，基金最多，研究驅動的多學科手段每年治療3萬多例新發癌症患者。研究性癌症治療科（Ⅰ期臨床試驗項目）為全球第一家、規模最大的癌症臨床試驗治療中心。

研究性癌症治療科（Dept of In⁃vestigational Cancer Therapeutics，ICT）的曆史可追溯至2004年7月創辦的Ⅰ期臨床試驗項目，9月啟動Ⅰ期試驗門診（靶向治療臨床中心，Clinical Center for Targeted Thera⁃py），2005年3月開始提供Ⅰ期試驗住院部醫療服務，2007 年7 月正式成立ICT。其組織架構見圖3。ICT的使命就是：把實驗室的發現和臨床觀察轉化為假說驅動的臨床試驗，實現靶向的、“量體裁衣”式的、個體化的癌症治療。截止到2014 年10 月，ICT 在研試驗共149項，其中首次人體試驗占29%，非首次人體Ⅰ期試驗占23%，聯合藥物/新途徑試驗占31%，其餘約17%。FDA近5年批準上市的抗癌分子靶向藥物中， dabrafenib（GSK2118436） 、trametinib（GSK1120212） 、cabozantinib（XL184）和siltuximab（CNTO328）的Ⅰ期試驗都是在ICT 完成的。ICT的患者中，65%來自得州，32%來自美國其他州，國際患者占3%。ICT 共有11 位醫師。由1 位醫師領導的研究小團隊機製是ICT顯著的特征。每個小團隊組成人員涉及管理、財務、臨床研究、門診部、臨床與轉化研究中心、個體化癌症治療研究機構和研究藥房等部門。研究者熟知各種晚期實體瘤或血液係統惡性腫瘤，擅長按分子信號轉導通路或分子靶點來診治個體化的患者，主要在ICT門診部直接向受試者提供早期臨床試驗服務。每位研究者在團隊其他成員如醫師助理、注冊護士、研究協調員、檢查與化驗溝通員和研究藥師等的配合下，每天接診約16至22位患者，平均每周出兩天門診。ICT 住院部共16 個床位，主要收治臨床試驗中病情惡化、出現並發症和發生嚴重不良事件的患者。每天有1位研究者帶領醫師助理和注冊護士查房和處理患者。科室每周一、三上午各有1小時科會時間，前者主要是臨床試驗啟動與協調、大巡講和轉化醫學討論，後者重點通報每周受試者的情況並進行疑難病例討論。

收獲與意義

中國大陸醫療機構中目前還沒有以Ⅰ期臨床試驗患者為主體的臨床科室，ICT讓我這個專職從事肺癌單病種臨床實踐和臨床試驗的專科醫師大開眼界。ICT龐大支撐與輔助係統下的小團隊臨床試驗機製，受試者數據信息化，分子信號轉導通路或分子靶點驅動的研究性個體化治療和早期臨床試驗轉化醫學模式等給我留下了深刻的印象和啟迪。MDACC 臨床腫瘤學和轉化醫學的研究水平長年躋身於國際領先行列，由此可見一斑。分子信號轉導通路或分子靶點驅動的Ⅰ期研究性個體化治療，就是腫瘤科醫師走向腫瘤轉化醫學研究成功之路的關鍵步驟。為趕超國際先進行列，我們必須逐步建立腫瘤Ⅰ期研究性個體化治療體係，早日實現腫瘤科醫師的“中國夢”！

結語

創新是一個國家和民族發展與強大的靈魂。同樣，創新抗癌藥物的研發包括臨床前研究與藥物早期臨床試驗，也是臨床腫瘤學、腫瘤個體化醫學與轉化醫學發展的“ 引擎”。一係列嚴謹的抗癌新藥臨床試驗製度、國家癌症機構對新藥早期臨床試驗的激勵機製及高水平癌症中心抗癌新藥Ⅰ期試驗專科的最前沿探索，最終成就了美國抗癌創新藥物研究領先全球的輝煌戰果！本次美國之旅的“熱身曲”、“進行曲”、”凱旋曲“可謂一氣嗬成。“他山之石，可以攻玉。”希望我們國家在研發創新藥如晚期非小細胞肺癌EGFR酪氨酸激酶抑製劑埃克替尼、晚期胃癌VEGFR2抑製劑阿帕替尼等成功經驗的基礎上，完善製度建設，充分利用國內優質病源，在抗癌創新藥物發展的道路上奏響改變我們落後麵貌的命運“交響曲”！