2011年2月12日

　　患者男性，47歲，因1年多以前無明顯誘因出現全程無痛肉眼血尿，腹部CT檢查提示左腎上極占位性病變，可疑腎盂癌。

　　2011年2月15日

　　行左腎根治性切除術，術後病理報告：左腎透明細胞癌伴發腎盂移行細胞癌，腎門淋巴結：2/16轉移。

　　2011年3月8日

　　行左側輸尿管殘端切除術、膀胱袖狀切除術。術後病理報告：輸尿管殘端及部分膀胱呈慢性炎症；盆腔淋巴結無轉移。

　　會診情況：

　　⒈北京大學附屬第一醫院，病理會診結果：考慮腎癌合並低級別腎盂尿路上皮癌。

　　⒉北京301醫院，病理會診結果：淋巴結轉移來自腎盂尿路上皮。

　　⒊中國醫學科學院腫瘤醫院，病理會診結果：左腎碰撞癌（透明細胞癌合並尿路上皮癌）術後腎門淋巴結轉移。

　　⒋北京大學泌尿研究所，腎髒切除標本會診結果：腎細胞癌透明細胞型G2-G3，腫瘤在腎實質內彌漫浸潤，並至脂肪，可見3個淋巴結轉移，考慮分期為pT3N2，腎盂乳頭狀移行細胞癌，G2（高級別尿路上皮癌），浸潤黏膜固有層，並與腎細胞癌有融合。

　　⒌北京307醫院，病理會診結果：（腎周）淋巴結轉移性尿路上皮癌，免疫組化細胞角蛋白（CK）5及細胞周期調控因子p63均為陽性、白細胞分化抗原（CD）10及波形蛋白（Vim）均為陰性。

　　2011年3月29日

　　頭胸腹CT檢查顯示：左腎及左腎盂癌術後改變，膀胱左側壁增厚；右肺多發小結節（3處）。

　　2011年4月22日

　　於河北省三院行放療，臨床靶區（CTV）為左腎癌術後原瘤床，處方劑量：5000 cGy/25F。2011年5月6日、20日、31日行羥基喜樹堿20 mg 膀胱灌注治療。

　　第一次病情進展：

　　2011年9月22日，查肺部CT提示肺內新發病灶，最大約3.0×3.5 cm。自2011年9月22日~2011年10月27日，口服舒尼替尼治療。

　　第二次病情進展：

　　口服舒尼替尼期間，患者於2011年10月18日複查胸腹部CT結果：肺內病灶較前增大超過20%；增強CT提示全身多發骨轉移。後給予患者吉西他濱＋順鉑（GP）＋貝伐珠單抗6療程治療，期間每28天聯合雙膦酸鹽治療骨轉移，末次化療日為2012年3月6日，期間複查肺內病灶較前明顯減小，療效評價：部分緩解。

　　患者為單腎，建議停用順鉑，給予患者吉西他濱＋貝伐珠單抗維持治療，考慮貝伐珠單抗副作用建議減量為500 mg靜脈注射1次/3周。用藥期間注意監測血壓、尿蛋白情況。

　　■ 病史簡介

　　病理科醫生說

　　碰撞癌指在同一器官出現兩種或以上不同類型的惡性腫瘤，其位置靠近、互相浸潤且無移行及過渡。本例患者病理報告所見兩種組織類型完全不同的惡性腫瘤——腎透明細胞癌和移行細胞癌，並符合上述碰撞癌的病理診斷標準，故診斷。

　　碰撞癌發生機製尚不清楚。藤伊（Fujii）等認為，碰撞癌是由兩種獨立的腫瘤細胞克隆發展而來；具有同質遺傳基因的腫瘤細胞克隆有兩種遺傳基因表型，在同一腫瘤克隆細胞發展過程中，遺傳基因異質性使腫瘤細胞發展為並列的兩種組織，其實質則是腫瘤細胞亞克隆的組裝。

　　碰撞癌臨床少見，多見於消化道，尤其是食管-胃交界處、直腸-肛管交界處以及子宮頸、肺等處腺癌與鱗癌的碰撞， 上述部位多為腺上皮和鱗狀上皮的移行區，可能為碰撞癌發生的病理生理學基礎。

　　碰撞癌較為罕見，臨床資料不多，易誤診，及時正確的診斷和合理有效的治療，可取得較好的治療效果。

　　泌尿外科醫生說

　　腎細胞癌是泌尿生殖係常見的惡性腫瘤，約占全身所有惡性腫瘤的3.5%，根治性腎髒切除術是治療局限性腎細胞癌的主流方案之一。

　　腎盂癌來源於腎盂黏膜上皮，為腎盂良性乳頭狀瘤及腎盂移行上皮癌。腎盂癌的早期診斷有助於早期治療及提高患者生存率，根治性腎輸尿管全切術是治療腎盂癌的首選手術方式。未侵犯上皮下組織者，在腎和輸尿管切除後無複發或轉移；腫瘤浸潤腎盂壁和（或）侵入腎實質，經腎輸尿管切除後5 年生存率超過75%；侵犯周圍組織及遠處轉移時，5年生存率低於5%~10%。

　　腎透明細胞癌合並腎盂移行細胞癌的病例未見報道。本例患者為碰撞癌，在左腎根治性切除術後約1個月，再次行左側輸尿管殘端切除術、膀胱袖狀切除術。患者術前腹部CT檢查提示左腎上極占位性病變，可疑腎盂癌，但無法預斷碰撞癌，而術後標本病理檢測可有效提高此類疾病的檢出率。

　　腎內科醫生說

　　抗腫瘤個體化治療前，對個體進行評估，優化藥物劑量已成臨床研究熱點。

　　順鉑的最主要不良反應為腎毒性，主要損害近端腎小管。腎小管細胞雖有較強的代償和修複能力，但藥物使用不當或缺乏及時恰當的處理，藥物在體內蓄積，可造成腎髒不可逆的損傷，致腎功能衰竭。

　　本例患者因原發腫瘤已行單側腎髒切除術，影響了腎功能，但化療證明患者腫瘤細胞對順鉑敏感，故應合理地掌握順鉑應用與腎功能的關係。

　　尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、尿β2-微球蛋白是反映腎小管損害程度的敏感指標，有利於順鉑所致腎毒性的早期診斷。

　　在未來的臨床工作中，應評估患者體質基本情況、腎功能狀況，合理選擇藥物；通過監測尿NAG、尿β2-微球蛋白，探索小劑量順鉑化療方案，規範不同劑量順鉑方案，增加患者耐受程度，減輕毒副作用，延長患者生存期，改善其生存質量。本例患者在病情穩定後及時停用順鉑，是個體化治療的一種選擇。

　　放療科醫生說

　　腎透明細胞癌是易發生轉移的惡性腫瘤。它可經血道轉移到肺、肝、腦、骨等各種髒器，轉移性腎透明細胞癌仍是值得基礎和臨床醫學探索研究的惡性腫瘤。

　　出現肺轉移灶屬該原發病的晚期，手術機會甚少，大多數肺轉移性腫瘤為多發灶，放化療是轉移性肺癌的主要治療手段。

　　轉移性肝癌的預後取決於原發腫瘤的部位、惡性程度、肝受累範圍、有無肝外轉移灶及患者的全身情況。

　　骨轉移灶多發於血液豐富的椎體、扁骨或長骨近端。多發性骨轉移患者預後不佳，存活時間約為10個月，孤立骨轉移患者可達數年。

　　此外，徹底切除轉移灶及姑息性切除患者生存率有明顯不同，轉移灶根治性切除患者要比姑息性切除患者的生存期明顯延長。手術切口腫瘤細胞的種植可致腫瘤局部複發。給予手術切口適當劑量放療，可防止腫瘤種植。

　　影像科醫生說

　　碰撞癌術前影像學誤診、漏診的主要原因為: ①多個癌灶長在一起， 或主要癌灶較明顯，副癌灶位於主癌灶邊緣，小而平坦，影像學不易觀察；②同一器官多個癌灶影像學表現類似良性病變； ③病變腔壁重疊麵上的第二癌灶較小，微細結構改變不易觀察；④癌灶合並炎症潰瘍時，兩者不易鑒別。

　　對早期較小且不易發現的副癌灶，應同時行X線、內窺鏡、B 超、CT 檢查，以提高確診率，避免因手術切除不徹底而影響治療效果。

　　對長在一起的碰撞癌，隻有通過病理才能作出正確診斷。

　　碰撞癌較罕見，1980 年以來國內外文獻報道了符合標準的40 篇共58 例碰撞癌，這58例碰撞癌中的好發部位依次為胃（12 例）、肝髒（11 例）、賁門（9 例）、子宮（8 例）、肺（3 例）等。

　　碰撞癌檢查無特異性，誤診率較高。

　　本例采用X 線、B 超、CT 綜合檢查對術前診斷有一定幫助。治療原則同單一癌， 手術為主， 輔以術後綜合治療。碰撞癌的預後取決於成分癌的分期及生物學特點。

　　腫瘤內科醫生說

　　吉西他濱＋順鉑（GP） 方案是晚期尿路上皮移行細胞癌化療的傳統方案，主要毒副反應為骨髓抑製，表現為白細胞減少和貧血等，發生率較高，但多數患者經過相應處理後能完成化療。

　　部分晚期尿路上皮移行細胞癌可能引起腎功能受損，含鉑類的化療方案在腎功能受損者中被列為禁忌。

　　隨著對腎透明細胞癌分子發病機製更深入的了解以及分子靶向治療藥物的研發與應用，出現了療效相當的幾個分子靶向藥物，如貝伐珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼。

　　目前，關於貝伐珠單抗的Ⅲ期臨床研究較多。貝伐珠單抗所致腎損害的臨床表現多種多樣，蛋白尿最常見。按照通用毒性標準，Ⅲ級以上蛋白尿的發生率為0~15% ，中位發生率為2.7%。薈萃分析顯示，貝伐珠單抗所致Ⅲ級以上蛋白尿的發生率為1.0% ~1.8%。

　　基礎研究表明，適當水平血管內皮生長因子（VEGF）對維持腎小球內皮細胞和足細胞功能正常，進而維持腎小球結構和功能完整非常重要。

　　長期使用貝伐珠單抗可通過其藥理作用機製引起腎內VEGF水平下降，導致血管內皮損傷而出現腎損害，輕者表現為內皮細胞孔徑擴大，血漿蛋白滲入內皮下；重者表現為內皮細胞損傷，內皮下膠原暴露，血小板血栓形成，進而出現血栓性血小板減少性紫癜或溶血尿毒綜合征等嚴重的臨床表現。

　　停用貝伐珠單抗是出現腎損害後最常用的治療措施。約25%的患者腎功能可完全恢複，蛋白尿消失。但大部分患者仍表現為持續蛋白尿，但蛋白尿程度明顯減輕，血肌酐正常。

　　盡管這種長期存在的少量蛋白尿對患者腎功能的遠期影響尚無法客觀評價，因大部分患者在腎功能出現明顯惡化前死於腫瘤進展，所以當出現大量蛋白尿時（大於3. 5 g/d），需永久停用貝伐珠單抗，因為此時腎損害是不可逆的。

　　綜上，貝伐珠單抗所致腎損害存在多種機製，蛋白尿為其主要臨床表現。建議在貝伐珠單抗使用前、後密切監測患者血壓、尿蛋白以及血清肌酐，以便早期、及時發現腎損害。碰撞癌的研究病例數甚少，其結論仍需進一步大規模臨床試驗去驗證。