免疫靶向治療在多種實體瘤和淋巴瘤中取得了較好的療效，在泌尿係腫瘤中也取得了突破性進展。如，在晚期尿路上皮癌中，程序性死亡分子1(PD-1)抗體pembrolizumab(keytruda)和PD-1配體(PD-L1)抗體MPDL3280A在PD-L1表達陽性患者中的客觀有效率為25%～53%，在PD-L1表達陰性患者中為13%。因此，美國食品與藥物管理局(FDA)授予MPDL3280A治療轉移性尿路上皮癌“重大突破獎”。在轉移性腎細胞癌中，PD-1和PD-L1抗體單藥治療的客觀有效率為10%～20%，相應的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。盡管免疫靶向治療藥物很可能改變腎癌和尿路上皮癌的治療模式，但僅有小部分患者獲益，如何選擇這部分患者至關重要。那麼，如何尋找療效預測因子和耐藥標誌物呢?可以從以下幾點入手。

1.腫瘤抗原

腫瘤抗原的數量和類型可能與免疫治療耐藥性相關。首先，高突變負荷的腫瘤通過釋放大量的腫瘤特異性新抗原，使其易被免疫係統識別，故被認為對免疫治療反應更好，如黑色素瘤、肺癌、頭頸部腫瘤和膀胱癌等;而在前列腺癌中突變則較低，免疫介導的腫瘤凋亡少見。其次，致癌物暴露與免疫治療相關，例如既往有吸煙史的肺癌患者對免疫治療往往有效，而尿路上皮癌中，吸煙和接觸化學物質也是已知的危險因素，因此這些患者可能對免疫治療更有效。

2.免疫標誌物表達情況

PD-L1、PD-L2、CTLA-4、IDO-1、B7-H3、LAG-3和TIM-3等是常見的免疫標誌物。前列腺癌中PD-L1的表達較低，但IDO-1和B7-H3高表達，有研究表明IDO-1和B7-H3表達的前列腺癌生物學行為更差。那麼，這部分患者是否對免疫靶向藥物更敏感?相關的臨床研究正在進行中。

3.不同轉移髒器的有效性差別

腫瘤微環境的器官特異性差別也可能影響免疫反應。淋巴結轉移與肝或成骨性轉移的免疫微環境有很大不同。在發生肝轉移的去勢抵抗型前列腺癌中，抗凋亡通路上調使得生物學行為更差，因此對免疫介導的凋亡的反應性差。這可能解釋了CTLA-4單抗ipilimumab在發生肝轉移的去勢抵抗性前列腺癌Ⅲ期臨床試驗中無獲益的結果。

4.腫瘤浸潤性免疫細胞

Nature近期刊發了MPDL3280A療效預測的標誌物研究，提示表達PD-L1的腫瘤浸潤性免疫細胞(巨噬細胞、樹突狀細胞、淋巴細胞等)可以預測對MPDL3280A的治療反應，不表達PD-L1的腫瘤浸潤性免疫細胞對MPDL3280A治療沒有反應。也就是說，如果最初的免疫抑製是由PD-L1通路介導的話，那麼PD-L1抑製劑可以成功活化抗腫瘤免疫反應。然而，如果最初的免疫抑製是由其他通路介導的話，那麼PD-L1抑製劑不能活化免疫反應。通過對正在接受治療但對治療無反應或病情進展的患者取活檢，研究者觀察到了3種不同的免疫耐受形式：幾乎或完全沒有腫瘤浸潤性免疫細胞(免疫忽視)、腫瘤內免疫細胞浸潤但幾乎或完全不表達PD-L1(無功能免疫反應)、以及僅在腫瘤組織邊緣有免疫細胞浸潤(排除浸潤)。這些現象解釋了為什麼PD-L1抑製劑在這些患者體內無效。

下一步新的臨床研究的重心在於尋找療效預測和免疫逃避或原發耐藥的標誌物。對耐藥機製的理解不僅幫助我們辨別哪些患者會從免疫治療中獲益，同時也能幫助我們尋找新的治療靶點。

2015ASCO GU專題鏈接：2015年美國臨床腫瘤學會生殖泌尿腫瘤研討會（ASCO GU2015）