抗腫瘤藥物肝損傷的分類與防治

藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury，DILI)是指由藥物或其代謝產物引起的肝髒損害。據世界衛生組織(WHO)統計，DILI已經上升為全球肝病死亡原因的第5位，每年藥物引起的肝損傷發病率為13.9~24例/105人，並隨年齡而顯著增長，老年人的發病率約為年輕人的2倍。近年來隨著抗腫瘤藥物，特別是分子靶向藥物在臨床的廣泛使用，其所導致的DILI不可小覷，部分藥物的DILI發生率甚至高達50%以上。因此，抗腫瘤藥物相關的DILI，已成為臨床用藥及藥物研發過程中一個越來越引起重視的問題。

抗腫瘤藥物是引起DILI最常見的藥物之一，由其引起的急性肝衰竭(ALF)的比例達11.9%，居第2位。對不接受肝移植的ALF患者，最終死亡率高達60%~80%。

DILI的分類

按病程長短分

急性 急性DILI發生率約90%以上，多發生於給藥後5~90天，少數膽汁淤積型或混合型可出現延遲(>1年)。

慢性 慢性DILI不足10%，多發生於停藥後3個月。

按肝細胞受損的類型分

臨床上通過計算R值來大致判斷類型。R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)。其中，ALT為丙氨酸氨基轉移酶，ULN為正常上限值，ALP為堿性磷酸酶。R≥5時為肝細胞損傷型;2

按病情嚴重程度分

輕度 ALT或ALP升高，但血漿總膽紅素(TBIL)<2.5 mg/dl，國際標準化比值(INR)<1.5。

中度 ALT或ALP升高，且TBIL≥2.5 mg/dl，或INR≥1.5

中重度 ALT、ALP、TBIL和INR升高，且因DILI延長了住院時間。

重度 ALT或ALP升高，且TBIL≥2.5 mg/dl，伴隨肝衰竭(INR≥1.5，腹水，肝性腦病)和(或)DILI引起的其他器官衰竭(腎髒、肺等)。

嚴重致死 因DILI引起的死亡或肝移植。

DILI的診斷

DILI的診斷為排他性診斷，如發現患者肝酶異常，需要先全麵了解病史、用藥史(包括中藥)、飲食，並仔細查體，再根據ALT與ALP計算出R值，根據R值來判斷DILI類型。

對疑似肝細胞型或混合型DILI患者，應先排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎。對已排除典型病毒性肝炎的DILI患者，如有非典型淋巴細胞增多或淋巴結腫大，應除外急性巨細胞病毒、EB病毒及單純皰疹病毒感染。另外，若患者有相關臨床表現，應排除肝豆狀核變性(Wilson’s病)和布-加綜合征(Budd-Chiari綜合征)。

對疑似膽汁淤積型DILI患者，所有病例均應進行B超或CT等腹部影像檢查，以除外膽道疾病;對腹部影像檢查未發現明確膽道疾病證據的患者，應作原發性膽汁性肝硬化(PBC)的血清學檢測，內窺鏡逆行胰膽管檢查應限於常規影像檢查不能除外膽道結石、原發性硬化性膽管炎(PSC)或胰膽管惡性腫瘤者。

對於疑難病例，必要時肝活檢可幫助診斷。

抗腫瘤藥引起DILI的機製

主要與年齡、性別、遺傳易感性、既往存在的肝病、肝髒腫瘤、放療、伴隨用藥、免疫攻擊(敗血症)、血流灌注(色素負荷)等因素相關。

目前比較公認的產生機製為3步模型，即：①最初的細胞損傷，包括直接細胞應激、線粒體抑製或代謝異常、特異免疫反應;②線粒體功能損傷;③細胞凋亡及細胞壞死。在此過程中，壞死的肝細胞釋放炎症因子，發生炎症反應，循環作用刺激步驟①~③，形成炎症級聯放大，並進一步促進調節肝細胞死亡通路。

不同化療藥物或不同劑量所致肝髒損傷的發病率亦不一樣，如吉西他濱、氟尿嘧啶、卡培他濱、阿糖胞苷所導致的肝髒損傷高達25%~85%，而有些化療藥物則在高劑量時出現，如甲氨蝶呤、順鉑、紫杉醇等。多種化療藥物組成的聯合方案可導致更多的肝損傷。

結直腸癌肝轉移患者在接受術前氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑或伊立替康的聯合化療方案新輔助化療時，有58%的患者存在至少1種肝損傷形式。

抗微管藥物多西他賽聯合DNA合成酶類抑製劑(卡培他濱或吉西他濱)時致使DILI的發病風險增加2.47倍。

另外，抗腫瘤酪氨酸激酶抑製劑(TKI)所致肝損傷在10%以上，帕唑替尼、尼洛替尼、拉帕替尼等所致肝損傷甚至高達50%~65%。截止2012年6月，14種已批準的TKI中，拉帕替尼、帕唑替尼、舒尼替尼因肝毒性，已被美國食品與藥物管理局(FDA)加入黑框警告。

DILI的預防、幹預和治療

預防抗腫瘤藥物所致DILI時，需要醫師熟悉所用抗腫瘤藥物的用藥指征或聯合方案的肝髒毒性，原則上需要掌握以下幾點：

盡可能避免有肝毒性的藥物聯合應用;

對有肝髒基礎疾病的高危人群慎重選用肝毒性藥物;

對於既往治療後出現肝損傷的患者應根據肝損的程度調整所用的藥物及其劑量;

化療期間和化療後密切監測肝功能，一旦出現肝功能異常應及時停用相關藥物並積極護肝治療。臨床實踐中，要有“預防大於治療”的理念。國內一項有關異甘草酸鎂注射液(天晴甘美)預防化療所致肝髒毒性的臨床研究(MAGIC-301)的初步結果顯示，預防用藥使肝功能異常率降低了15%，且可獲得更好的臨床獲益和經濟獲益。

在化療過程中，DILI發生早期進行幹預是很有必要的，可參考藥物警戒定律，即海曼法則(Hy’s Law)，包括以下3個方麵：

①藥物導致肝損傷，通常表現為ALT和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高>3ULN;

②少數患者會出現TBIL>2ULN，但無膽道阻塞、膽囊或膽道疾病及腫瘤引起的ALP增高等;

沒有其他原因可以解釋轉氨酶和膽紅素的同時升高。有關化療藥物性DILI停藥基本原則，可參照FDA 2013年DILI指南中有關臨床試驗中的基本停藥原則：ALT或AST>8ULN;ALT或AST>5ULN，持續2周;ALT或AST>3ULN，且TBIL>2ULN或INR>1.5;ALT或AST>3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐，右上腹痛或壓痛，發熱，皮疹和(或)嗜酸性粒細胞>5%。

腫瘤藥物所致DILI的治療主要包括以下幾個方麵：

應及時按停藥標準停用肝損傷藥物;

適當應用保肝藥物。首選乙酰半胱氨酸(NAC)，也可應用穀胱甘肽(GSH)、甘草甜素、水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸等;

必要時加用糖皮質激素;

必要時進行血漿置換;

必要時肝移植

總之，抗腫瘤藥物所致DILI的治療主要包括以下幾個方麵：①應及時按停藥標準停用肝損傷藥物;②適當應用保肝藥物。首選乙酰半胱氨酸(NAC)，也可應用穀胱甘肽(GSH)、甘草甜素、水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸等;③必要時加用糖皮質激素;④必要時進行血漿置換;⑤必要時肝移植。