化療期間HBV再激活的管理

我國是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高流行區。2006年全國乙型肝炎流行病學調查顯示，我國1～59歲乙型肝炎病毒表麵抗原(HBsAg)攜帶率為7.18%，現有慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。

一般情況下，慢性HBV感染者和非活動性HBV攜帶者很少發生HBV再激活。腫瘤患者在接受化療和免疫抑製劑治療時可導致潛伏或非活動狀態的HBV再激活，表現為HBV DNA陽轉、HBV DNA載量升高或乙型肝炎表麵抗體(HBsAb)消失、HBsAg陽轉，肝功能異常，甚至發生肝功能衰竭。

對於抗腫瘤治療前即存在HBV DNA陽性伴ALT異常或進展期肝病表現的患者，當其診斷為活動性慢性乙型肝炎後，應積極予以抗HBV治療，肝炎活動控製後再行抗腫瘤治療。

HBV再激活原因

HBV再激活可分為兩種情況。

第1種情況是在使用強烈的細胞毒性化療藥物或者免疫抑製劑治療期間發生，其主要特征是病毒複製的增多，主要表現為HBV DNA、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)的增多。

第2種情況是與停藥後機體免疫功能恢複有關，免疫功能的恢複導致免疫介導的受感染的肝細胞被大量破壞。

需要提醒的是，並不是所有的HBV再激活患者在臨床上均有明顯症狀。Kumagai等報告接受化療的患者在第2或第3化療周期時，發生HBV再激活風險較大。Yeo等在合並HBV感染患者化療過程中連續對丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和HBV DNA監測發現，HBV DNA升高較ALT升高提前2～3周。但當ALT明顯升高時再檢測HBV DNA可能會因HBV DNA已進入下降期而無法檢出。因此，化療過程中隨訪HBV DNA非常關鍵，但隨訪時對ALT亦不可忽視，一方麵可根據ALT水平評價化療的不良反應，同時也有助於HBV再激活的預防和治療管理。

HBV再激活人群

根據HBV感染者的血清學、病毒學、生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果，慢性HBV感染分為慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、HBV攜帶者(包括慢性HBV攜帶者、非活動性HBsAg攜帶者)、隱匿性慢性乙型肝炎。

慢性乙型肝炎：血清HBsAg陽性、HBeAg陽性或陰性、HBV DNA陽性，ALT持續或反複升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。

慢性HBV攜帶者：HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，1年內連續隨訪3次以上均顯示血清ALT和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)在正常範圍。

非活動性HBsAg攜帶者：HBsAg陽性、HBeAg和HBV DNA陰性，1年內連續隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST在正常範圍。

隱匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽性。約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學標誌物均為陰性。

HBV再激活主要是針對以下5種人群：①非活動性HBsAg攜帶者;②慢性HBV攜帶者; ③隱匿性乙型肝炎; ④HBsAg陰性，HBcAb陽性，或HBcAb陽性和HBeAb陽性，或三抗體陽性(HBcAb、HBeAb、HBsAb陽性);⑤HBsAb低滴度陽性患者。

HBV再激活標誌

目前通常以HBV DNA水平作為再激活的標誌：HBV DNA陽轉，或HBV DNA升高10倍以上或其絕對值>109拷貝/毫升。

乙肝血清標誌物的監測常見以下情況：①HBsAg陽性、HBeAb陽性的患者，發生HBeAg的血清逆轉(即HBeAb轉陰，HBeAg轉陽);②HBsAg陰性、HBcAb(伴或不伴HBsAb陽性)的患者，發生HBsAg轉陽;③HBsAb陽性患者出現HBsAb消失伴HBsAg陽性。

接受腫瘤化療的患者治療前需要進行乙肝標誌物的檢測。化療期間除需要監測肝功能外，對HBsAg陽性的患者還需要評估HBV DNA。除非患者乙肝標誌物均為陰性，否則，對於HBsAg陰性、其他抗體陽性的患者，腫瘤化療期間應密切監測病毒學標誌物及HBV DNA。

HBV再激活危險因素

腫瘤類型報告最多的是淋巴瘤、乳腺癌、慢性淋巴細胞白血病。

治療前HBV感染狀態既往有HBV暴露史的患者都有HBV再激活的風險。而HBsAg陽性患者易發生HBV再激活，HBsAb>103 IU/L危險性最低。Zhong等報告化療前高病毒載量(HBV DNA>104拷貝/毫升)為化療後HBV再激活的危險因素。

抗腫瘤藥物及相關藥物主要指細胞毒性藥物(主要包括蒽環類藥物、皮質類固醇、長春新堿、環磷酰胺等)和抗B細胞、T細胞單抗。利妥昔單抗(人鼠嵌合性抗CD20+淋巴樣細胞單抗)和阿來佐單抗(抗CD52+淋巴樣細胞單抗)及英夫利西單抗(人鼠嵌合的抗TNF-α單抗)等都具有強烈的骨髓抑製作用，因而易引起HBV再激活。HBsAg陽性患者應用免疫抑製劑，如糖皮質激素、抗CD20、抗TNF抗體等藥物治療期間或治療後，約20%～50%可發生不同程度的HBV DNA載量升高。部分患者可發生轉氨酶升高和黃疸等，重者可發生暴發性肝功能衰竭甚至死亡。

其他多種危險因素包括男性、較年輕患者等。

指南和專家共識

我國近年陸續推出相關的指南和專家共識，包括2010年《慢性乙型肝炎防治指南》、2013年《淋巴瘤免疫化療HBV再激活預防和治療中國專家共識》、《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識：2014年更新》。

早期預防性抑製HBV複製能降低HBV再激活的可能。應結合患者基線HBV DNA載量、免疫抑製劑或細胞毒性藥物療程，選擇核苷(酸)類似物(NA)藥物和治療療程。

對HBsAg陽性患者應用免疫抑製劑或細胞毒性藥物治療時，即使HBV DNA低於檢測下限且ALT正常，也應在治療前2～4周開始應用NA預防性治療。IFN-α具有骨髓抑製作用，不建議用於此類患者的預防治療。

若患者基線HBV DNA≤5log10拷貝/毫升，可考慮於免疫抑製劑或細胞毒性藥物治療結束6個月後停用預防治療。

若患者HBV DNA>5log10拷貝/毫升，則應繼續治療直至達到一般患者抗病毒治療停藥標準，方可考慮停藥。

預防用藥應選擇抑製HBV DNA作用迅速、耐藥發生率較低的藥物，如恩替卡韋(ETV)或替諾福韋(TDF)。對於預期療程≤12個月的患者，可以選用拉米夫定或替比夫定。預防用藥時間>12個月，建議選用耐藥發生率較低的藥物，如ETV、TDF或阿德福韋酯(ADV)。

對於HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，若需要應用強效免疫抑製劑或細胞毒性藥物(如抗CD20、抗TNF或大劑量糖皮質激素)，建議給予NA預防治療;否則須密切監測患者HBV DNA和HBsAg，若出現陽性則應及時加用抗病毒治療。